[發(fā)明專利]一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910183314.9
• 申請日: 2009-09-17
• 公開（公告）號: CN101648903A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王杰;紀憲勇;張婧
• 申請（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務(wù)所(普通合伙）
• 代理人: 柏尚春

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種氨氯地平鹽的制備方法，具體說是一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法。

背景技術(shù)

氨氯地平是大家所熟知的長效鈣離子通道抑制劑，可以有效用于治療心血管病，如心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭、冠心病等。氨氯地平的結(jié)構(gòu)式為：

氨氯地平具有一個手性中心，消旋氨氯地平是由等量的R-(+)-氨氯地平，S-(-)-氨氯地平混合組成；其藥理學(xué)活性與其立體構(gòu)象和鹽的種類而有所不同；相對于外消旋的氨氯地平，S-(-)-氨氯地平具有更有效的藥理活性；R-(+)-氨氯地平還顯示出可以預(yù)防和治療動脈粥樣硬化，是平滑肌移行的有效抑制劑；由此需要一種將外消旋體拆分為純的對映體的方法。

對于拆分氨氯地平的方法，報道了(a)分離非對映體氮化物酯的方法：J.E.Arrowsimth等人，J.Med.Chem.(1986)29，1696；(b)分離中間體的一種方法，使用辛克寧丁羧酸酯[EP?0,331,315]；(c)分離非對映體酰胺酯的一種方法，利用色譜[S.Goldman等人，J.Med.Chem.(1992)35，3341]；然而這些方法都被認為不適合工業(yè)應(yīng)用。這三種方法所得的氨氯地平的結(jié)構(gòu)式為：

在(a)方法中：R＝CH₂CH(OCH₃)Ph，X＝N₃；

在(b)方法中：R＝H，X＝N₃；

在(c)方法中：R＝CH₂CH₃，X＝(1S)-莰基(camphanoyl)胺。

而后陸續(xù)報道了一些工業(yè)應(yīng)用性的改進技術(shù)：1994年，輝瑞研究發(fā)展公司發(fā)明了用酒石酸進行拆分左旋氨氯地平的方法(WO95/25722)，產(chǎn)品的光學(xué)純度達到99％、收率也很高，但是該方法的局限是利用二甲亞砜作為溶劑，且只能得到左旋的氨氯地平，并且二甲亞砜的沸點和熔點都比較高，低于18℃就會凝固，從而給生產(chǎn)上帶來很大不便。2003年，張喜田發(fā)明了利用酒石酸作為拆分試劑，氘代的二甲亞砜做為溶劑的拆分方法(CN1100038C)，可以同時得到氨氯地平的兩個異構(gòu)體，但該方法中的氘代二甲亞砜價格非常昂貴，且氘代試劑具有很大的毒性，在制藥工業(yè)上禁止使用，因此不具有工業(yè)應(yīng)用前景。Sepracor公司的專利(WO?03/035623)描述了一種以D或L-酒石酸為拆分劑，以N，N-二甲基乙酰胺為溶劑拆分氨氯地平的方法，但是N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)的沸點164-166℃，沸點高不易回收，且DMAC為二類溶劑，毒性大，生產(chǎn)過程中易造成嚴重的污染。2003年，石家莊制藥集團歐意藥業(yè)有限公司發(fā)明的以酒石酸為拆分試劑，2-丁酮為溶劑，但是2-丁酮對眼、鼻、喉、粘膜具有刺激性。2005年，揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司發(fā)明的專利(CN?1915674A)利用N-甲基吡咯烷酮作為溶劑拆分，得到R、S-氨氯地平，但是N-甲基吡咯烷酮對皮膚有刺激作用，而且其慢性作用可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙，引起呼吸器官、腎臟、血管系統(tǒng)的病變。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法，該方法適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)方案：為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所述的一種制備光學(xué)活性的氨氯地平對甲苯磺酸鹽的方法，該方法具體步驟如下：

1)將(R，S)-氨氯地平和拆分劑O，O’-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸在異丙醇溶劑中進行反應(yīng)，結(jié)晶、過濾得到光學(xué)活性的S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽或其溶劑化物；

2)然后通過堿處理步驟1)所得到的光學(xué)活性的S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽或其溶劑化物；

3)將堿處理后的光學(xué)活性的S-(-)-氨氯地平-半-二對甲基苯甲酰-D-酒石酸鹽或其溶劑化物與對甲苯磺酸反應(yīng)得到光學(xué)活性的S-(-)-氨氯地平對甲苯磺酸鹽；

4)將步驟1)過濾后得到的母液濃縮至干后與對甲苯磺酸反應(yīng)得到R-(+)-氨氯地平對甲苯磺酸鹽；也可以將母液濃干后再經(jīng)過堿處理，然后再與對甲苯磺酸反應(yīng)得到R-(+)-氨氯地平對甲苯磺酸鹽。