[發明專利]側鏈用硫辛酸修飾的親水性聚合物及其制備和應用

有效

• 申請號: 200910181922.6
• 申請日: 2009-07-23
• 公開（公告）號: CN101665569A
• 公開（公告）日: 2010-03-10
• 發明（設計）人: 李玉玲;劉兆忠;周磊;孟鳳華;鐘志遠
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;C08B37/02;C08B37/08;C08J3/24;A61K47/34;A61K47/36
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司
• 代理人: 陶海鋒

技術領域

本發明涉及一種改性親水性聚合物，具體涉及一種側鏈用硫辛酸修飾的親水性聚合物。

背景技術

由雙親性聚合物利用分子間的相互作用在水中可以自組裝形成聚合物納米粒子(Nanoparticles)。納米粒子作為藥物載體進入體內，可以有效地減少人體網狀內皮系統(RES)巨噬細胞的吞噬，能穿越細胞間隙，可通過人體最小的毛細血管及血腦屏障(BBB)并被細胞組織吸收。納米粒子藥物載體可以控制藥物在靶向部位控制釋放、減少藥物用量、增強藥物療效并降低藥物毒性。同時，納米粒子系統可以避免藥物活性喪失，有利于藥物的貯藏和運輸。因為納米粒子的諸多優點，使其在藥物的控制釋放上具有巨大應用潛力。

在親水主鏈上連上各種疏水鏈段得到雙親結構，是制備兩親聚合物的常用方法之一，常見的親水主鏈包括聚乙二醇(PEG)或聚氧乙烯(PEO)，多糖類物質如葡聚糖，水溶性殼聚糖或低分子量殼聚糖(chitosan?oligosaccharide，CSO)等。常用的可生物降解的疏水鏈段包括聚酯(聚己內酯，聚丙交酯等)和聚氨基酸(如聚β-苯甲酰-L-天冬氨酸、聚γ-芐基-L-谷氨酸和聚天冬氨酸等)。作為親水主鏈，聚乙二醇(PEG)是pH中性、無毒、水溶性的聚合物，具有高度的親水性和良好的生物相容性及血液相容性，并且沒有免疫原性，而天然多糖葡聚糖來源廣泛，重復單元中有多個羥基，易于改性。例如，有文獻報道分別以縮醛(Bachelder，et?al.J.Am.Chem.Soc.，2008，130：10494-10495)和聚己內酯(Gref，et?al.Macromolecules，2002，35：9861-9867)對葡聚糖進行疏水改性，研究其在溶液中的自組裝行為和生物醫學應用。水溶性殼聚糖或低分子量殼聚糖是殼聚糖的衍生物，重復單元中有眾多官能團，如羥基和氨基，易于改性，加之良好的水溶性和生物相容性而成為新型的藥物載體。作為疏水鏈段，天然和合成的聚氨基酸具有良好的生物相容性，代謝產物對人體無害；而脂肪?族聚酯包括PGA(聚乙交酯)，PLA(聚丙交脂)，PCL(聚ε-己內酯)因其生物降解性、生物相容性、很好的機械強度和極好的成膜性質，在藥物釋放及組織工程等方面得到廣泛應用。

但是兩親聚合物通過自組裝形成的聚集體如膠束、納米粒、聚合物囊泡等藥釋載體往往不夠穩定，注入體內由于大量稀釋而解離，造成藥物過早釋放。化學交聯是目前用來提高納米藥物載體穩定性的主要方法。交聯可以是核交聯，殼交聯或界面交聯(Joralemon，et?al.J.Am.Chem.Soc.2005，127：16892-16899；Zhang，et?al.Biomacromolecules，2008，9：3321-3331；Xu，et?al.J.Mater.Chem.2009，19：4183-4190)。但是，對于理想的藥物釋放而言，需要的是一種對體內環境敏感的交聯：即在體內非常穩定能長循環，進入細胞后，能對體內環境具有響應性而解除交聯，將藥物釋放出來。近年來，設計具有環境(pH、溫度，氧化還原環境等)響應性的納米載體成為研究熱點之一(Meng，et?al.Biomaterials，2009，30：2180-2198；Li，et?al.Macromolecules，2008，41：6605-6607)。然而，到目前為止，還沒見報道完全可生物降解的、環境敏感的、可逆交聯的納米藥物載體。

發明內容

本發明目的是提供一種兩親聚合物。

為達到上述目的，本發明具體技術方案是，一種兩親聚合物，所述兩親聚合物的主鏈為親水性聚合物，側鏈為硫辛酰基。

上述技術方案中，所述親水聚合物可選用的原料為本領域技術人員公知的原料，所述親水性聚合物可選自但不限于：聚乙二醇(PEG)、葡聚糖、聚乙烯醇、水溶性殼聚糖或低分子量殼聚糖中的一種；所述的親水性聚合物的分子量為1000～100000Da。

上述技術方案中，所述兩親聚合物包含的硫辛酰基側鏈疏水，其中硫辛酰基的取代度(每個糖單元中硫辛酸的個數)為20～90％。

制備上述兩親聚合物的方法為本領域技術人員公知的技術，以葡聚糖-硫辛酸(Dex-LA)的制備為例來說明兩親聚合物的制備方法，Dex-LA聚合物可通過酯化反應方便得到：首先用DCC將硫辛酸活化為硫辛酸酐，然后將葡聚糖與?硫辛酸酐反應，制備一系列不同硫辛酸取代度的Dex-LA，其合成路線如圖1所示。

上述技術方案中，所述兩親聚合物中硫辛酰基的取代度可通過加入的葡聚糖與硫辛酸酐的比例、反應時間、反應溫度等來調節。