[發明專利]一種S-(-)-那氟沙星手性中間體的制備方法

無效

• 申請號: 200910178356.3
• 申請日: 2009-11-11
• 公開（公告）號: CN101704782A
• 公開（公告）日: 2010-05-12
• 發明（設計）人: 張正艮;孫田江;顧孝紅;徐峰;金霞;游明霞;陸宏國;周斌;張玉斌;尹必喜
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民

技術領域

本發明涉及藥物化合物的合成，更具體地說，涉及一種S-(-)那氟沙星手性中間體-S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備方法。

背景技術

喹諾酮類藥物是一類全合成的抗菌藥物，自20世紀60年代美國發現第一個喹諾酮類抗菌藥物萘啶酸以來，喹諾酮類藥物已廣泛應用于臨床。喹諾酮類抗菌藥具有抗菌譜廣、抗菌活性強、給藥方便、與常用抗菌藥物無交叉耐藥性、價格低等優點，成為當今世界上競相開發生產和應用的重點藥物。

那氟沙星(Nadifloxacin)，化學名為(±)-9-氟-6、7-二氫-8-(4-羥基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酸，是日本大冢公司開發的第二代喹諾酮類抗生素，于1993年在日本上市。那氟沙星有一個手性中心，目前臨床應用的那氟沙星是消旋體。研究發現，S-(-)-那氟沙星具有抗菌譜廣、生物利用度好、抗菌活性強的優點，其抗菌活性遠遠高于對應的R-那氟沙星，且毒性低。

那氟沙星的化學合成制備工藝一般是以3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺為起始原料，經Skraup(斯克勞普)喹啉合成、加氫而得混旋中間體5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉、再經與乙氧甲叉成環、羧基保護、與4-羥基哌啶縮合、最后脫保護水解而得那氟沙星，其反應方程式如下：

那氟沙星分子的手性碳，在中間體5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉中首先引入。因此，對中間體5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉進行手性構型的分離是制備具有旋光性那氟沙星的關鍵。

中間體5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉結構中含有氨基，是具有堿性的對映異構體，可以和一些具有手性的酸性物質在適當的溶劑中選擇性成鹽而進行拆分，但化學拆分一般只能得到對映體中的一種，因此，化學拆分的理論收率最高只有50％，這就造成化學拆分的成本較高，化合物的循環利用率較低，對環境的污染較大等缺陷。

發明內容

本發明提供了一種S-(-)-那氟沙星的手性中間體S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備方法，將拆分副產物R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉通過消旋化轉化為(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉，再經過拆分而制備S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉。該方法克服了現有技術中存在的缺陷，實現了拆分副產物的循環利用，大大降低成本以及對環境的壓力。

本發明的目的是提供一種S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備方法。具體地說，本發明提供了一種S-(-)-那氟沙星的手性中間體S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備方法，包括如下步驟：

(1)將R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉消旋化，得到(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉；

(2)拆分(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉，從而得到S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉。

中國專利申請CN?10129842A(申請人：南京華威醫藥科技開發有限公司，公開日：2008年11月5日)公開了以3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺為起始原料，經Skraup喹啉合成、加氫而得混旋中間體(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉、直接拆分出中間體S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(I)，和作為副產物的對映體R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(I’)。

在本發明的制備方法中，優選地，步驟(2)所述的拆分是使用具有手性酸性物質選擇性成鹽而進行拆分的。在本發明的制備方法中，步驟(2)中使用的手性酸性物質是本領域熟知的手性有機酸，優選地，所述的手性有機酸為L-酒石酸、L-酒石酸衍生物、S-扁桃酸、S-扁桃酸衍生物、D-樟腦磺酸或D-樟腦磺酸衍生物。

在本發明的制備方法中，步驟(2)中手性酸性物質與(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的摩爾比為0.2～0.8∶1，更優選地，0.4～0.5∶1。