[發(fā)明專利]一種S-(-)-那氟沙星手性中間體的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910178356.3
• 申請(qǐng)日: 2009-11-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101704782A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-05-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張正艮;孫田江;顧孝紅;徐峰;金霞;游明霞;陸宏國(guó);周斌;張玉斌;尹必喜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D215/18
• 分類號(hào): C07D215/18
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民

1.一種S-(-)-那氟沙星的手性中間體S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)將R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉消旋化，得到(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉；

(2)拆分(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉，從而得到S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(2)中手性酸性物質(zhì)與(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的摩爾比為0.4～0.5∶1。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(2)所述手性酸性物質(zhì)為手性有機(jī)酸，該手性有機(jī)酸為L(zhǎng)-酒石酸、L-酒石酸衍生物、S-扁桃酸、S-扁桃酸衍生物、D-樟腦磺酸或D-樟腦磺酸衍生物。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(2)拆分過(guò)程在溶劑體系中進(jìn)行，所述的溶劑體系選自低碳鏈的醇、低碳鏈的酮、低碳鏈的羧酸酯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、或C4-C12的烷烴中的一種或幾種。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述的溶劑體系選自乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、二氯甲烷和石油醚中的一種或幾種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其中，步驟(1)為R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉，或者含有S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉和R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉混合物，在多元醇或酸性介質(zhì)中，而且在醛類催化劑或氧化劑存在下進(jìn)行消旋化。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，所述的多元醇為C2-C6的脂肪族多元醇，特選甘醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、甘油中的一種或幾種；所述的酸性介質(zhì)為C1-C6的脂肪族羧酸，特選乙酸、丙酸、丁酸中的一種或幾種。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，所述的醛類催化劑是指C4-C10的醛類化合物，特選丁醛、苯甲醛、糠醛中的一種或幾種。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，所述的氧化劑是指有機(jī)過(guò)氧化物、過(guò)氧化氫、臭氧、高錳酸鹽、重鉻酸鹽、氧化鉻，特選間氯過(guò)氧化苯甲酸、過(guò)氧化異丙苯、3，5-二異丙苯過(guò)氧化氫中的一種或幾種。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，步驟(1)為將R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉或者含有S-(-)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉和R-(+)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉混合物加入反應(yīng)瓶中，加入酸性介質(zhì)，再加入醛類催化劑攪拌均勻，在室溫至體系回流溫度下反應(yīng)，然后減壓回收酸性介質(zhì)，殘留物中加入水，用堿性物質(zhì)調(diào)pH至10-14，再用適當(dāng)溶劑提取，經(jīng)干燥、濃縮得到消旋化產(chǎn)物(±)-5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉。