[發(fā)明專利]二肽酶-Ⅳ抑制劑化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910175959.8
• 申請日: 2009-09-14
• 公開（公告）號: CN101723947A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃振華;王全勇
• 申請（專利權(quán)）人: 山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61P3/10;A61P5/50
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1、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及二肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑化合物、其藥學(xué)上可接 受的鹽或其異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合 物在制備治療和/或預(yù)防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、高血糖、胰島素抗性的藥物中的應(yīng) 用。

2、背景技術(shù)

糖尿病是一種由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代謝性疾病。基本分為四類， 包括：I型(胰島素依賴型)、II型(非胰島素依賴型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿 病屬于原發(fā)性糖尿病，是最常見的兩種形式，由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起。糖尿病的 病因十分復(fù)雜，但歸根到底是由于胰島素絕對或相對缺乏，或胰島素抵抗。其特點為由于胰 島素的絕對或相對不足和靶細(xì)胞對胰島素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、 電解質(zhì)和水的代謝紊亂。

近年來，由于生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變、日趨緊張的生活節(jié)奏以及少動多坐的 生活方式等諸多因素，全球糖尿病發(fā)病率增長迅速，糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病變之 后第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超過1.2億人，我國患者人 群居世界第二。據(jù)統(tǒng)計，中國已確診的糖尿病患者達(dá)4000多萬，并以每年100萬的速度遞增。 其中，I型糖尿病患者占10％，II型糖尿病患者占90％。糖尿病成了人們?nèi)找骊P(guān)注的公共衛(wèi) 生問題。

目前I型糖尿病治療藥物主要是胰島素制劑及其代用品；對于II型糖尿病的治療，主要 的藥物是口服降糖藥，大致分為磺脲類、雙胍類、中藥制劑、其他降糖藥及輔助用藥。

磺脲類降糖藥物是最主要的糖尿病治療藥物，通過刺激β-細(xì)胞分泌更多的胰島素，當(dāng)它 無效時，通過注射胰島素來增加血漿的胰島素水平，胰島素濃度升高可導(dǎo)致刺激高胰島素抗 性組織。雙胍類能提高胰島素的敏感性，使高血糖癥有所緩和，但是兩種雙胍，苯乙雙胍和 二甲雙胍，都可以誘發(fā)乳酸中毒和惡心/腹瀉。α-葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥物，通過抑制小 腸粘膜刷狀緣α-葡萄糖苷酶的活性，減少低聚糖分解為單糖后再被吸收，可延緩餐后糖分的 吸收，抑制飯后血糖高峰，如阿卡波糖、米格列醇，但有腸道脹氣、腹瀉及其它副作用。其 他類降糖藥物，如胰島素增敏劑、胰島素拮抗激素抑制劑、糖異生抑制劑、胰島素樣生長因 子、ISU分泌促進(jìn)劑等。此外，我國在篩選降血糖中藥進(jìn)行了不少研究，天然藥用植物中的 萜類、黃酮類、多糖類、多肽氨基酸、不飽和脂肪酸、生物堿、甾體和硫鍵化合物等成分均 具有一定的降血糖作用。Glitazones是最近公開的一類有效改善II型糖尿病多種癥狀的化合 物，是過氧化酶增值劑活化受體的激動劑。目前上市的此類化合物已經(jīng)表現(xiàn)出嚴(yán)重的副作用。 以上大多數(shù)糖尿病治療藥物只能從一定程度上控制血糖，不能從根本上驅(qū)除病因及防止并發(fā) 癥。

二肽酶-IV(DPP-IV)是一種涉及多種生物學(xué)功能的細(xì)胞表面蛋白。它具有廣泛的組織分 布(腸、腎、肝、胰臟、胎盤、胸腺、脾、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮、淋巴和髓細(xì)胞、血清)和 清晰的組織以及細(xì)胞類型表達(dá)水平。DPP-IV被確定為T型細(xì)胞激活標(biāo)志物CD26，它能在體 外裂解大量免疫調(diào)節(jié)的、內(nèi)分泌的和神經(jīng)病學(xué)的肽。表明這種肽酶在人體或其它動物的各種 疾病過程中的潛在作用。

DPP-IV抑制劑是新一代治療糖尿病的藥物。目前上市的DPP-IV的抑制劑是sitagliptin phosphate(磷酸西他列汀)，結(jié)構(gòu)式如下，對DPP-IV具有選擇性，不抑制DPP-8和DPP-9 的活性，有較好的安全性和可容許性，并且不會引起體重增加、引起水腫和低血糖風(fēng)險。 Vildagliptin(維格列汀)結(jié)構(gòu)式如下，是由諾華開發(fā)的口服DPP-IV抑制劑，已在歐洲多個國 家上市。

然而這些DPP-IV的抑制劑的藥物活性不夠理想，并且對DPP家族的其他蛋白選擇性不 足，為了解決糖尿病人的痛苦，使其自身的胰島素得以“復(fù)活”而充分發(fā)揮作用，使血糖能夠 重新被機體組織細(xì)胞所攝取和利用，使血糖下降，達(dá)到長期穩(wěn)定和全面地控制血糖的目的， 本發(fā)明人經(jīng)過長期研究發(fā)明了本發(fā)明化合物。

3、發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問題，進(jìn)一步改良和優(yōu)化DPP-IV抑制劑，本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗研究 提供了一類新的DPP-IV抑制劑。

本發(fā)明的技術(shù)方案之一是提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異 構(gòu)體：

其中，