[發明專利]一種山梨醇鐵注射液的制備方法

有效

• 申請號: 200910175248.0
• 申請日: 2009-11-26
• 公開（公告）號: CN102078291A
• 公開（公告）日: 2011-06-01
• 發明（設計）人: 趙輝;李曉斌;張西果;梁鳳林;范永剛;路玉峰
• 申請（專利權）人: 華北制藥集團制劑有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/194;A61P7/06
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司 13112
• 代理人: 李玉祥

技術領域：

本發明涉及藥物制劑的制備方法，具體地說是山梨醇鐵注射液的制備方法。

背景技術：

山梨醇鐵屬于抗貧血藥，通常每2ml注射液中含有50mg鐵。山梨醇鐵注射液主要用于預防和治療各種不宜口服鐵劑者，如潰瘍性結腸炎；或口服治療無效的缺鐵性貧血；或者是需要迅速糾正貧血狀況者。

山梨醇鐵注射液是山梨醇枸櫞酸鐵的滅菌膠體溶液。目前制備山梨醇鐵注射液的方法一般是先三氯化鐵與氫氧化鈉或碳酸鈉反應生成漿狀中間產物，漿狀物再與山梨醇、精制糊精、檸檬酸鈉、無水碳酸鈉按比例混合，在100℃水浴反應1小時，再在高壓、120℃條件下反應2小時，制成山梨醇鐵母液。該母液冷卻后再用乙醇、甲醇進行精制處理(以除去小分子絡合物)，再經干燥制成山梨醇鐵，按照常規加入注射用水，制成注射液。該方法存在以下不足之處：(1)在制備山梨醇鐵母液過程中，其反應速度不穩，反應過程難以控制，山梨醇鐵收率低。(2)所制備的注射液穩定性差，在藥物效期內常常有沉淀物產生。(3)在生產過程中需要用乙醇、甲醇進行精制，故生產工藝復雜、周期長、制造成本高，且安全性差、環境不友好。為解決這一問題問題，本發明人曾采用透析方法對山梨醇鐵母液進行處理，但是透析過程中需要大量的飲用水進行交換，而且由于離子之間的交換速度較慢，嚴重影響了生產速度。

發明內容：

本發明的目的是提供一種新的山梨醇鐵注射液的制備方法，以克服上述方法的不足之處。

本發明的目的是這樣實現的：

本發明所提供的山梨醇鐵注射液的制備方法，包括以下步驟：

(a)將三氯化鐵、碳酸氫鈉、山梨醇、檸檬酸的組分分別加入純凈水，制成相應的水溶液；其中各組分的重量份比為三氯化鐵3份，碳酸氫鈉2份，山梨醇1份，檸檬酸為總重量的0.5％。

(b)稱取三氯化鐵水溶液與碳酸氫鈉水溶液混合后，升溫至75℃～85℃，充分攪拌，制成混合液；

(c)將上述混合液升溫至100℃，依次加入山梨醇溶液和檸檬酸溶液，保溫攪拌30～50分鐘，反應生成山梨醇鐵母液；

(d)將上述母液粗濾后再通過孔徑為3500～4500分子量的膜過濾，制成含鐵量為25mg/mL的山梨醇鐵溶液；

(e)按照每1000ml注射用水，加入上述山梨醇鐵溶液100g，藥用山梨醇80g，攪勻，加入0.1～0.5％的活性炭吸附、脫炭，過濾，灌裝，封口。

為了進一步提高山梨醇鐵注射液的質量，以及便于存儲、運輸，可在上述d步工序的灌裝后，對注射液進行凍干。

其凍干工藝的優選步驟為：

(a)預凍：先將山梨醇鐵注射液降溫至-5℃～-8℃，冷凍40～60分鐘)；然后再降溫至-40℃～-55℃，冷凍40～60分鐘；

(b)升華干燥：箱體內抽真空至10～15帕，將制品溫度升至-25～-30℃，保溫6～8小時；再將制品溫度升至-23～-27℃，保溫8～10個小時；

(c)再干燥：將制品逐漸升溫至38～40℃，保溫1～2小時。

本發明創新之處在于：a、山梨醇鐵合成的第一步選擇三氯化鐵與碳酸氫鈉發生反應，使反應更緩和一些，能夠更好的控制反應速度，便于操作，從而節省了時間。b、將山梨醇鐵合成過程中將合成的山梨醇鐵母液采用反滲透方法進行處理，既避免了采用糊精輔料所帶來的問題，又簡化工藝，提高了生產效益，降低了生產成本。

本發明所述的山梨醇鐵注射液其工藝配方可選用以下主藥和輔料：

每1000ml注射用水中山梨醇鐵(按鐵量的25％計)100g，藥用山梨醇80g。注射液中還可加入吐溫-80、苯甲醇等輔料。

本發明所述的山梨醇鐵注射液的制劑規格為50mg/2ml/支。

本發明方法所制的山梨醇鐵注射液，以臨床適應癥以及用法用量均與現有技術相同。

本發明方法所制的山梨醇鐵注射液經急性、亞急性毒理實驗未見毒性反應。

具體實施方式：

以下實施例用于對本發明作進一步的詳述。

實施例1：

(a)將三氯化鐵、碳酸氫鈉、山梨醇、檸檬酸的組分分別加入適量的純凈水，制成相應的水溶液；其中各組分的重量份比為三氯化鐵3kg，碳酸氫鈉2kg，山梨醇1kg，檸檬酸0.03kg。

(b)稱取三氯化鐵水溶液與碳酸氫鈉水溶液混合后，升溫至75℃，充分攪拌，制成混合液；

(c)將上述混合液升溫至100℃，依次加入山梨醇溶液和檸檬酸溶液，保溫攪拌50分鐘，反應生成山梨醇鐵母液；