[發明專利]含有甲酰肼基的四環素化合物

有效

• 申請號: 200910174296.8
• 申請日: 2009-09-16
• 公開（公告）號: CN101684080A
• 公開（公告）日: 2010-03-31
• 發明（設計）人: 黃振華;張蕙;周巖;周廣連
• 申請（專利權）人: 山東軒竹醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C243/28
• 分類號: C07C243/28;C07D307/68;C07D333/38;C07D277/56;C07C243/38;C07D213/87;C07D213/54;C07C243/36;C07C243/30;C07C281/02;C07C323/60;C07C281/06;C07
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1、技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及含有甲酰肼基的四環素化合物、其藥學上可接受的 鹽或其異構體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在 用于制備治療和/或預防四環素類敏感性疾病尤其是感染性疾病的藥物中的用途。

2、背景技術

四環素類抗生素是由放線菌鏈霉菌屬發酵產生的一類口服廣譜抗生素及半合成的衍生 物，對立克次氏體、許多革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌、性病淋巴肉芽腫病原體、包涵體結 膜炎病原體和鸚鵡熱病原體有很好的藥理學效應。

第一個四環素類抗生素是1948年從金色鏈絲菌分離得到的金霉素，隨后相繼發展了土霉 素、四環素及地美環素，都屬于天然產物，具有高度耐藥性和多種副作用。之后，對這些化 合物的化學結構進行了研究，合成了無甲基四環素類抗生素、二甲胺四環素類抗生素。然而， 由于廣泛使用四環素導致細菌對這些抗生素的耐藥性，且耐藥性越來越嚴重，使得四環素類 抗生素在使用中全面減少。

20世紀90年代初研發了新一類四環素類藥物，開發出甘氨酰環素類藥物(glycyclines)， 代表藥物為米諾環素的衍生物替加環素(tigecylcine，GAR-936)。替加環素抗菌譜廣，不但具 有早期四環素類的抗菌活性，并且對因外排機制和核糖體保護機制而對四環素類耐藥的病原 菌也具抗菌活性，但是對于部分革蘭氏陰性菌的活性不太理想。并且，替加環素只能靜脈滴 注，一天需用藥兩次，用藥不方便，給患者帶來痛苦。其結構式如下所示。

因此，研發新的具有良好抗菌活性并且用藥方便的四環素類抗生素為臨床所需。

3、發明內容

本發明的技術方案如下：

本發明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構體：

其中，R^2a、R^2b、R³、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自獨立的為：氫或前體藥物部分；

R⁵、R^6a、R^6b和R⁸分別獨立的為：氫、鹵素、羥基、氨基、C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、 C_1-6烷氧基、鹵代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基胺基、羥基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、 C_1-6烷基羰基、磺酰基C_1-6烷基、磺酰胺基C_1-6烷基、氨基磺酰基C_1-6烷基、C_1-6烷基酰胺基、 C_1-6烷基胺基甲酰基或氨基甲酰基C_1-6烷基；

R⁷為：氫、鹵素、羥基或NR^7aR^7b；

R^4a、R^4b、R^7a和R^7b分別獨立的為：氫、C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、羥基C_1-6烷基、羧基 C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基胺基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺酰基、磺酰 胺基C_1-6烷基、氨基磺酰基C_1-6烷基、氨基甲酰基、Ar-C_1-6烷基或Het-C_1-6烷基，其中Ar代 表芳基，Het代表雜環基；