[發(fā)明專利]雷洛昔芬貼膏制劑及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910172502.1
• 申請(qǐng)日: 2009-11-06
• 公開（公告）號(hào): CN101700241A
• 公開（公告）日: 2010-05-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王云龍;陳小科;霍雯;陳冬煥;韓潔
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南省生物工程技術(shù)研究中心
• 主分類號(hào): A61K9/70
• 分類號(hào): A61K9/70;A61K31/4535;A61K47/34;A61K47/44;A61P5/30;A61P19/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，涉及一種雷洛昔芬貼膏制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

近半個(gè)多世紀(jì)以來，提高絕經(jīng)婦女的生活質(zhì)量問題越來越受到關(guān)注，激素替代治療(HRT)已廣泛用于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女。盡管已積累了多年的觀察性資料證據(jù)，但在健康絕經(jīng)婦女中使用HRT的利弊問題尚在探討之中。人們一方面在深入研究更科學(xué)更合理的HRT方案，一方面在尋找適用于絕經(jīng)婦女的更理想的藥物。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMS)是一類人工合成的藥物，在一些組織中起雌激素樣作用，在另一些組織中起抗雌激素樣作用，有望用來防治絕經(jīng)相關(guān)疾病。他莫昔芬是第一代SERM，在乳腺表現(xiàn)抗雌激素作用，已成功地用于乳腺癌的輔助治療，但對(duì)子宮內(nèi)膜有刺激作用。雷洛昔芬(raloxifene)是第二代SERM，對(duì)骨和心血管表現(xiàn)雌激素樣作用，而在子宮和乳腺表現(xiàn)抗雌激素作用，具有更好的臨床應(yīng)用前景。

骨質(zhì)疏松癥主要的原因是鈣質(zhì)從骨骼組織流失，使得骨骼疏松、變脆、變?nèi)酰蚨菀装l(fā)生骨折。婦女停經(jīng)后，可能因?yàn)榇萍に氐暮铣闪繙p少，而容易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。它常并發(fā)脊椎、腕部與髖部的骨折，且會(huì)隨著年齡增加而病情加重。

雷洛昔芬是非類固醇類苯噻酚(benzothiophene)化合物，6-OH部位是ER結(jié)合區(qū)，與E₂相比，相對(duì)親和力為0.34，六氫吡啶側(cè)鏈為抗雌激素區(qū)域，側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)及方向決定雷洛昔芬的組織選擇性。

雷洛昔芬是一種同時(shí)具有雌激素激動(dòng)和雌激素拮抗的活性藥物，即所謂的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。其對(duì)骨骼具有雌激素的性質(zhì)，但在乳腺和子宮內(nèi)膜中則有拮抗劑的作用。有研究表明雷洛昔芬減少骨吸收，使腰椎和大轉(zhuǎn)子骨密度增加2.4％，血清低密度脂蛋白膽固醇濃度下降，并且無刺激子宮內(nèi)膜生長的副作用，無不規(guī)則陰道出血發(fā)生，乳腺癌的發(fā)生率也未見增高，反而有預(yù)防其發(fā)生的作用，其安全性良好。

一般情況下，雷洛昔芬口服制劑能夠被很好耐受，常見的副反應(yīng)是潮熱和下肢痙攣，最嚴(yán)重的副反應(yīng)是靜脈血栓栓塞，同時(shí)藥物的毒性對(duì)肝功能有一定程度的損傷。雷洛昔芬微乳制劑具有良好的透皮效果和緩釋、靶向作用，同時(shí)，微乳的結(jié)構(gòu)隔離了外界與藥物的接觸，可以防止藥物氧化和水解，提高穩(wěn)定性，掩蓋不良?xì)馕叮４鏁r(shí)間延長，制備工藝簡單，不需特殊設(shè)備。但是，外用制劑需要較長的給藥時(shí)間，用藥部位的暴露時(shí)間過短，則透皮效果可能達(dá)不到要求，以衣物遮蔽，則易擦去藥物，污染衣物；與此同時(shí)，微乳制劑的給藥劑量也難以控制。

為了保持雷洛昔芬良好的治療效果，克服不足，特引入微乳貼膏(Microemulsion)新技術(shù)，發(fā)展成為雷洛昔芬微乳貼膏制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種雷洛昔芬貼膏制劑。

本發(fā)明的另一目的是提供一種雷洛昔芬貼膏制劑的制備方法。

本發(fā)明是將雷洛昔芬微乳制成透皮貼膏劑，該透皮貼劑分成四層，防粘層、粘膠層、背襯層和貯藥層。藥效成分是雷洛昔芬微乳，是由作為活性成分的雷洛昔芬、作為表面活性劑的聚山梨酸酯80、作為助表面活性劑丙二醇和純水或蒸餾水等組成，各成分在制劑中的重量百分比可以是雷洛昔芬0.1％-10％，優(yōu)選0.5％-5％，更優(yōu)選1％-2％；聚山梨酸酯801％-50％，優(yōu)選5％-30％，更優(yōu)選10％-20％；丙二醇10％-60％，優(yōu)選2％-50％，更優(yōu)選30％-40％；油酸0.1％-20％，優(yōu)選0.5％-10％，更優(yōu)選1％-5％；純水或蒸餾水20％-80％，優(yōu)選30％-60％，更優(yōu)選40％-50％。

本發(fā)明的貼膏制劑中除上述的藥效成分外，還加入一些非極性聚合物、增塑劑、增粘劑、透皮促進(jìn)劑和抗氧化劑。非極性聚合物可以是聚異丁烯、聚苯乙烯、聚異戊二烯、聚丁二烯、聚己烯-丁烯、聚乙烯-丙烯、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、天然橡膠、丁基橡膠中的一種或多種；增塑劑可以是液體石蠟、凡士林、長鏈脂肪酸酞酸酯中的一種或多種；增粘劑可以是樹脂類、松香類、甘油松香酯、氫化酯中的一種或多種；透皮促進(jìn)劑可以是脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、烷基亞砜類、氮酮類、吡咯烷酮類、表面活性劑、尿素類、寧烯以及其他脂溶性的透皮促進(jìn)劑中的一種或多種；抗氧化劑可以是2，6-二叔丁基對(duì)苯酚、叔丁基對(duì)甲氧酚、維生素E中的一種或多種。

本發(fā)明的雷洛昔芬貼膏劑可以通過下列步驟制備：