[發(fā)明專利]合成非布司他的改進(jìn)方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910170029.3
• 申請(qǐng)日: 2009-09-01
• 公開（公告）號(hào): CN102002016A
• 公開（公告）日: 2011-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙麗云;汪家勇;曹捷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京美迪康信醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D277/56
• 分類號(hào): C07D277/56
• 代理公司: 暫無信息
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【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明屬于非布司他合成方法的改進(jìn)

【技術(shù)背景】非布司他由東京帝人株式會(huì)社(TAP)研制，2008年首先在歐盟批準(zhǔn)上市，用于治療痛風(fēng)引起的慢性高尿酸血癥，本品是40多年來治療嚴(yán)重退行性疾病新途徑的第1個(gè)產(chǎn)品。CAS登錄號(hào)：144060-53-7，中文化學(xué)名：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸。

JP6345724；JP10045733；EP0513379；Heterocycles，VoL.47，No.2，1998(857-863)；Chinese?Journal?of?pharmareuticals?2009，49(1)等報(bào)道其制備方法，所述的工藝路線如下：

【發(fā)明內(nèi)容】以上的合成路線1、2、5、6中均采用了劇毒的氰化試劑(氰化鉀)，氰化試劑為國家重點(diǎn)管制的試劑，在合成中增加了操作人員的防護(hù)及三廢處理的難度，該試劑在藥物的合成中最好避免使用；同時(shí)在路線5中還用到了高壓催化氫化反應(yīng)，也增加了對(duì)操作人員和設(shè)備的特殊要求。針對(duì)以上不足，在對(duì)路線3和路線4進(jìn)行研究后，本發(fā)明對(duì)路線4進(jìn)行了工藝改進(jìn)和提高，使得本發(fā)明所述的路線，不涉及劇毒的氰化試劑，也不涉及高壓催化氫化反應(yīng)。在以上路線3、4路線中，所設(shè)計(jì)的起始原料對(duì)羥基硫代酰胺無來源，本發(fā)明以對(duì)氰基苯酚為起始原料，以N、N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，通過控制反應(yīng)溫度和氯化氫氣體的濃度，可以意想不到的得到較高產(chǎn)率的對(duì)羥基硫代酰胺。目前該方法無文獻(xiàn)報(bào)道，是一種新的合成方法。本發(fā)明所述方法的優(yōu)點(diǎn)在于避免了使用對(duì)人體有毒的硫化氫氣體外，且其后處理無廢棄物產(chǎn)生，可視為一種綠色化學(xué)的合成方法。

本發(fā)明所表述的方法，整個(gè)過程中不涉及高溫、高壓、易燃、易爆、劇毒等操作，原材料和試劑均為價(jià)格便宜的普通試劑，各步驟均可得到固體產(chǎn)物，易于轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)藏，成本大大降低，非常適合工業(yè)化大生產(chǎn)。合成路線如下圖：

本發(fā)明的具體合成過程如下：

第一、以對(duì)氰基苯酚為起始原料，用1-50％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的氯化氫/DMF溶液，加熱至50-100℃左右，攪拌反應(yīng)，將反應(yīng)物加入到冰水中；用有機(jī)溶劑萃取，萃取溶劑是乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷萃取獲得的有機(jī)層旋蒸除去溶劑，或者直接將反應(yīng)液旋蒸除去溶劑；將旋蒸殘液倒入冰水中析晶。過濾析出固體，得到對(duì)羥基硫代酰胺。收率70％。

第二、上一步得到的產(chǎn)物對(duì)羥基硫代酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯，在醇溶劑中回流，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入水中，攪拌析晶。過濾，干燥。得到2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯收率。收率80-85％。

第三、上一步得到的2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯加入到PPA(多聚磷酸)中，再加入六次甲基四胺，加完升溫至80-120℃反應(yīng)。氧化得到2-(3-氰基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率75-85％。

第四、上一步得到的2-(3-氰基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和DMF、無水碳酸鉀、2-甲基溴丙烷混合物反應(yīng)，得到2-(3-醛基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率80-90％。

第五、上一步得到的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和甲酸、鹽酸羥胺、甲酸鈉，加熱反應(yīng)。過濾干燥等得到2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。收率80％。

第六、上一步得到的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和四氫呋喃、無水乙醇混合后，室溫滴加氫氧化鈉水溶液，加完攪拌加熱使回流反應(yīng)，停止反應(yīng)。減壓蒸出四氫呋喃和無水乙醇，用稀鹽酸調(diào)pH值為酸性。過濾，干燥得到非布司他粗品。

第七、上一步得到的將非布司他粗品與無水乙醇混合，加熱溶解活性炭脫色，析晶，過濾；再用丙酮精制。與第六步合計(jì)收率50-60％。

通過對(duì)該路線的綜合改進(jìn)，總收率提高到15％，得到的產(chǎn)品色譜純度可以達(dá)到并高于99.5％。

第一步中氯化氫濃度大于20％，反應(yīng)顏色明顯加深，溫度大于100℃時(shí)，收率明顯較低。并有大量黑色油狀物產(chǎn)生。第一步的產(chǎn)率可以提高到60％以上。反應(yīng)后處理也進(jìn)行了相應(yīng)的改進(jìn)，可以選擇倒入水中用大量的有機(jī)溶劑萃取，也可以選擇減壓下蒸除一半左右溶劑，再倒入水中析晶，操作方便，經(jīng)工廠放大驗(yàn)證，確實(shí)可行。最后反應(yīng)溫度優(yōu)選80-85℃左右，氯化氫/DMF溶液的濃度優(yōu)選15-20％，后處理優(yōu)選直接濃縮法。具體數(shù)據(jù)見下表：