[發明專利]合成非布司他的改進方法

無效

• 申請號: 200910170029.3
• 申請日: 2009-09-01
• 公開（公告）號: CN102002016A
• 公開（公告）日: 2011-04-06
• 發明（設計）人: 趙麗云;汪家勇;曹捷
• 申請（專利權）人: 北京美迪康信醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種合成非布司他的改進方法，其特征在于該方法經過如下步驟：

第一、以對氰基苯酚為起始原料，用1-50％(質量分數)的氯化氫/DMF溶液，加熱至50-100℃左右，攪拌反應，將反應物加入到冰水中；用有機溶劑萃取，萃取溶劑是乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷萃取獲得的有機層旋蒸除去溶劑，或者直接將反應液旋蒸除去溶劑；將旋蒸殘液倒入冰水中析晶。過濾析出固體，得到對羥基硫代酰胺。收率60-70％。

第二、上一步得到的產物對羥基硫代酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯，在醇溶劑中回流，停止反應。將反應液倒入水中，攪拌析晶。過濾，干燥。得到2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯收率。收率80-85％。

第三、上一步得到的2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯加入到PPA(多聚磷酸)中，再加入六次甲基四胺，加完升溫至80-120℃反應。氧化得到2-(3-氰基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率75-85％。

第四、上一步得到的2-(3-氰基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和DMF、無水碳酸鉀、2-甲基溴丙烷混合物反應，得到2-(3-醛基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率80-90％。

第五、上一步得到的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和甲酸、鹽酸羥胺、甲酸鈉，加熱反應。過濾干燥等得到2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。收率80％。

第六、上一步得到的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和四氫呋喃、無水乙醇混合后，室溫滴加氫氧化鈉水溶液，加完攪拌加熱使回流反應，停止反應。減壓蒸出四氫呋喃和無水乙醇，用稀鹽酸調pH值為酸性。過濾，干燥得到非布司他粗品。

第七、上一步得到的將非布司他粗品與無水乙醇混合，加熱溶解活性炭脫色，析晶，過濾；再用乙醇或丙酮精制。與第六步合計收率50-60％。

2.根據權利要求書1所述的合成非布司他的改進方法，其特征在于第一步的反應溫度優選70-90℃左右，氯化氫/DMF溶液的濃度優選1-20％，后處理時如果用到萃取優選乙酸乙酯為萃取溶劑。或者后處理不用萃取，采用直接濃縮法。

3.根據權利要求書1所述的合成非布司他的改進方法，其特征在于第一步的反應溫度優選80-85℃左右，氯化氫/DMF溶液的濃度優選15-20％，后處理優選直接濃縮法。