[發明專利]一種頭孢孟多酯鈉前體脂質體制劑

有效

• 申請號: 200910169229.7
• 申請日: 2009-08-24
• 公開（公告）號: CN101623261A
• 公開（公告）日: 2010-01-13
• 發明（設計）人: 邱民
• 申請（專利權）人: 海南美大制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/546;A61K47/34;A61P31/04
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技術領域

本發明涉及一種脂質體制劑，尤其是涉及頭孢孟多酯鈉前體脂質體制劑及其制法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

頭孢孟多酯鈉，化學名稱為7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽，分子式：C₁₉H₁₈N₆NaO₆S₂，分子量：512.50，結構式如下：

頭孢孟多酯鈉為第二代頭孢菌素類抗生素，對革蘭陰性菌作用強，對厭氣梭狀芽孢桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌及吲哚陽性變形桿菌等作用較強，特別是對嗜血桿菌屬最有效。臨床上主要用于敏感菌所致的各種感染，如呼吸道感染、膽道感染、腎盂腎炎、尿路感染、腹膜炎、敗血癥及皮膚軟組織、骨、關節等感染。

目前上市的頭孢孟多酯鈉為無菌粉針劑，穩定性差，對溫度和光的不穩定，復溶后出現混濁現象，而且需陰涼處保存。

中國專利CN101219117A公開了一種頭孢孟多酯鈉無菌粉針劑的制備方法，由頭孢孟多酯鈉和無水碳酸鈉組成，無菌分裝制得。該方法為一種常規的普通生產方法，并沒有對頭孢孟多酯鈉的不穩定性采取措施，水溶液很快水解氧化，影響了藥效質量。

中國專利CN101279979A公開了一種利用高速逆流色譜技術分離純化頭孢孟多酯鈉并由此制備凍干粉針劑的方法。該方法只是對頭孢孟多酯鈉進行了純化，并沒有對其進行特殊保護，在水溶液中會很快水解氧化，不能改變不穩定的缺點，和普通的上市制劑比較沒有明顯的區別，而且純化步驟采用大量有機溶劑，安全性得不到保障。

脂質體(liposomes)最初是由英國學者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發現的。磷脂分散在水中自然形成多層泡囊，每層均為脂質的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約4nm，后來將這種類似生物膜結構的雙分子小囊成為脂質體。

脂質體研究是當前一個十分活躍的領域，脂質體最早是指天然脂類化合物懸浮在水中形成的具有雙層封閉結構的泡囊，現在也可以由人工合成的磷脂化合物來制備。20世紀60年代末Rahman等人首先將脂質體作為藥物載體應用，近年來，隨著生物技術的不斷進展，脂質體制備工藝逐步完善，脂質體作用機制進一步闡明，加之脂質體適合體內降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗數據證明脂質體作為藥物載體可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優點。

發明內容

針對目前的頭孢孟多酯鈉溶液穩定性差的問題，本發明的目的在于提供一種頭孢孟多酯鈉前體脂質體制劑，其不僅具有良好的制劑穩定性，而且在凍干過程中脂質體不會因脫水、融合、冰晶生成等發生破裂，水化復溶之后，脂質體同樣保持良好的包封率。

本發明的另一目的還在于提供一種頭孢孟多酯鈉前體脂質體制劑的制備方法，通過采用特殊的溶劑系統，制得穩定、具有良好包封率的頭孢孟多酯鈉前體脂質體制劑。

本發明解決的技術方案如下：

本發明提供一種頭孢孟多酯鈉前體脂質體制劑，其特征在于按重量份計算，由以下組分制成：頭孢孟多酯鈉1-20份，蛋黃磷脂酰肌醇1-50份，膽固醇0.5-20份，泊洛沙姆1881-10份。

作為優選，上述所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質體制劑，其特征在于按重量份計算，由以下組分制成：頭孢孟多酯鈉1-10份，蛋黃磷脂酰肌醇5-30份，膽固醇1-15份，泊洛沙姆188?1-5份。

進一步地，本發明上述所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質體制劑，是由通過包括如下步驟的方法所制得：

(1)將蛋黃磷脂酰肌醇、膽固醇、泊洛沙姆188溶于有機溶劑中，混合均勻，除去有機溶劑制得磷脂膜；

(2)加入緩沖鹽溶液，使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，制得空白脂質體混懸液；

(3)將頭孢孟多酯鈉溶于水，濾液加入空白脂質體混懸液中，攪拌得到頭孢孟多酯鈉脂質體溶液；

(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，即制得頭孢孟多酯鈉前體脂質體。

其中，上述所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質體制劑，其中所述的有機溶劑為體積比為1∶1的乙醇和二氯甲烷。

本發明上述所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質體制劑，其中所述的緩沖鹽溶液，優選其pH值為5.2-5.5。所述的緩沖鹽溶液，例如可以為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。