[發明專利]孟魯司特鈉中間體的合成方法

有效

• 申請號: 200910168970.1
• 申請日: 2009-09-02
• 公開（公告）號: CN101638381A
• 公開（公告）日: 2010-02-03
• 發明（設計）人: 趙志全;王海昕;王增學
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化學合成領域，具體涉及一種孟魯司特鈉中間體的合成方法。

背景技術：

孟魯司特鈉(Montelukast?Sodium)的化學名稱是：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉 基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基))甲基)環丙基乙酸鈉，結 構式如下：

該化合物可以用作治療哮喘，抗過敏劑等，該化合物首先由加拿大的麥克氟羅斯特公 司合成。并且由該公司在CN1061407A中公開了該化合物的結構及制備方法，在此專利中公 開的合成孟魯司特鈉的方法是將2-(2-3(R)-(3-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥 基)丙基)苯基)丙醇與1-(巰甲基)-環丙基乙酸乙酯反應制備。

而CN1420113A中公開了另一種方法，是以2-(2-3(S)-(3-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯 基)苯基)-3-(巰基)丙基)苯基)丙醇與2-(1-溴甲基)-環丙基乙酸乙酯反應制備。

在CN101081834A中帶有離去基團的2-(2-3(R)-(3-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基) -3-(羥基)丙基)苯基)丙醇與1-(巰甲基)環丙基乙酸二陰離子二鋰鹽反應得到。

現有技術中關于孟魯司特鈉的合成，多以基本化合物2-(2-3(R?or?s)-(3-2(7-氯-2- 喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基)丙基)苯基)丙醇為原料，此基本化合物又是在中間體 2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯或2-(2-(3-(2- (7-氯2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯甲酸甲酯的基礎上合成。關于此類中 間體的合成，現有技術中報道以下幾種途徑：

如在J.Org.Chem.(Vol.61，No.10，1996，3398-3405)中，以7-氯-2-乙烯基喹 啉和2-(3-(3-溴甲基苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯為起始原料，通過鈀催化偶聯得到 2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯。

在EP480717提供的制備方法F中，是以3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧 代丙酸乙酯與碘甲基苯甲酸甲酯反應，然后脫羧得到2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基) 苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯。

在EP480717方法k中是以7-氯喹哪叮為原料和間苯二甲醛反應生成3-(2(E)-2-(7- 氯喹唑啉基)乙烯基)苯甲醛，與乙烯基溴化鎂試劑進行格氏反應，然后與2-溴苯甲酸乙酯 反應，得到2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯。

上述中間體的合成方法中多用到貴重的鈀金屬試劑，加大了生產成本；要么多次進行 格氏反應，條件復雜苛刻，需要嚴格控制，副產物較多；同時存在生成的產物不適于長時間 的放置的問題，不適于大規模生產。

發明內容

雖然合成孟魯司特鈉中間體的方法較多，但另一類重要中間體2-(2-(3-(2-(7-氯-2- 喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇卻是少見，此中間體在手型還原劑的作 用下，可以選擇性的得到所需要的手型母核，故此中間體具有廣泛的前景。

本發明的目的在于提供一種適合大規模生產制備的孟魯司特鈉中間體的可替代方法，具 體來說，經過6步反應，可以獲得良好的收率—中間體(4)的收率可達40％和高的純度以及可 靠的控制方法，主要原料間氰基苯甲醛和鄰甲基苯乙酮廉價易得。

為達到上述目的，本發明方法采用了如下反應路線：

本發明以間氰基苯甲醛為原料和7-氯喹哪啶縮合得到中間體3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙 烯基)苯甲氰，該化合物在空氣中穩定，可長久放置而不發生化學變化，便于儲存和運輸。然 后以工業級鄰甲基苯乙酮為原料與格式試劑反應，生成2-鄰甲基苯基-2丙醇，經二氫吡喃 進行羥基保護，保護后的化合物在堿性條件下發生羥甲基化反應，然后進行鹵化反應，生產 的鹵代物在惰性溶劑中和中間體(4)縮合，然后水解得到目標產物。整個過程操作簡單，可控 性強，沒有苛刻的反應條件，原料低廉，適合工業生產。

本發明采用如下技術方案：