[發明專利]孟魯司特鈉中間體的合成方法

有效

• 申請號: 200910168970.1
• 申請日: 2009-09-02
• 公開（公告）號: CN101638381A
• 公開（公告）日: 2010-02-03
• 發明（設計）人: 趙志全;王海昕;王增學
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種合成如下結構(化合物1)的孟魯司特鈉中間體的方法，該方法包括以下步驟：

化合物1

(a)將7-氯喹哪啶和3-氰基苯甲醛在乙酸酐和乙酸鈉的作用下縮合得到化合物(4) 3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰，反應如下：

(b)鄰甲基苯乙酮在惰性溶劑中，鹵化甲基鎂的作用下，生成化合物(6)2-鄰甲基苯 基-2-丙醇，反應如下：

(c)化合物6在催化劑和二氫吡喃作用下生成了羥基保護的化合物(7)2-(2-鄰甲基苯 基丙基)四氫吡喃醚，反應如下：

(d)化合物7在催化劑存在的條件下與甲醛反應生成化合物(8)2-(2-鄰(2-羥基乙基)苯 基丙基)四氫吡喃醚，反應如下：

(e)化合物8在鹵化劑的作用下，生成了鹵代化合物(9)2-(2-鄰(2-鹵乙基)苯基丙基)四氫 吡喃醚，反應如下：

(f)鹵代化合物9，在金屬鎂和惰性溶劑的條件下和化合物4反應，生成了目標化合物 (1)2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇，反應如下：

其中鹵代化合物9中X為Br或Cl。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中溶劑為二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二 甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲苯和硝基苯中的一種或一種以上的混合物。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中溶劑為二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二 甲基乙酰胺和六甲基磷酰胺中的一種或一種以上的混合物。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中溶劑為二甲基甲酰胺。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中反應溫度為120℃～140℃。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所用的鹵化甲基鎂是氯化甲基鎂或 溴化甲基鎂。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所用的鹵化甲基鎂是溴化甲基鎂。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所用的物料比為：鹵化甲基鎂∶鄰 甲基苯乙酮＝1mol∶1.0～1.5mol。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所用的溶劑為苯、四氫呋喃、2-甲 基四氫呋喃、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚中的一種或多種。

10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所用的溶劑為四氫呋喃。

11.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中反應溫度為：20℃～30℃。

12.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中TLC檢測反應終點，展開劑體積比 為：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1。

13.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中催化劑為氫溴化三苯基磷、氫溴化 三叔丁基磷、鹽酸、氫溴酸、三氯氧磷、對甲苯磺酸和三氟化硼-乙醚中的一種或多種。

14.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中催化劑為氫溴化三苯基磷。

15.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中所用的溶劑為二氯甲烷、氯仿、四 氯化碳、四氫呋喃、乙醚、二氧六烷、二甲基甲酰胺和乙酸乙酯中的一種或多種。

16.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中所用的溶劑為二氯甲烷。

17.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中所用的物料比為：2-鄰甲基苯基-2- 丙醇∶二氫吡喃∶催化劑＝1mol∶2～6mol∶0.1～1mol。