[發(fā)明專利]一種用于治療帕金森病的藥物組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910168179.0
• 申請日: 2009-09-01
• 公開（公告）號: CN102000096A
• 公開（公告）日: 2011-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 龔云麒;楊兆祥
• 申請（專利權(quán)）人: 昆明制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61P25/16
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及三七三醇組皂苷在治療帕金森病中的用途。

背景技術(shù)：

帕金森病(PD)是一種以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元(NDN)特征性缺失為主要病理改變的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上以靜止性震顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢調(diào)節(jié)障礙為主要特征，其發(fā)病率可隨年齡的增加而提高，50歲以上的發(fā)病率為500人/10萬，60歲以上則達每年1000人/10萬，成為僅次于腦血管疾病的常見病。

雖然PD的發(fā)病機制已逐漸被人們所認識，與遺傳、環(huán)境因素、感染、衰老、氧化應(yīng)激、過多的自由基形成及神經(jīng)生長因子缺乏等有關(guān)，是多種機制協(xié)同作用的結(jié)果，但關(guān)于黑質(zhì)部位的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生特異性退行性病變的原因，至今仍未得到明確的闡述。但有足夠的證據(jù)表明PD患者黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元收到氧化應(yīng)激損害。在PD患者檢查中發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)中一些氧化損害的標(biāo)志物明顯增加，包括脂質(zhì)過氧化物丙二醛及過氧化氫，蛋白質(zhì)和DNA的氧化產(chǎn)物碳酰化蛋白及8-羥基鳥苷酸，鐵聚集而鐵蛋白沒有變化，還原型谷胱甘肽水平下降而氧化型谷胱甘肽無變化，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性增加，據(jù)認為是對還原型谷胱甘肽降低的代償性反應(yīng)。在PD殘余多巴胺神經(jīng)元中還發(fā)現(xiàn)另一脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-hydroxynonenal增多，該物質(zhì)能改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)并增加對細胞的毒性。PD患者黑質(zhì)區(qū)lewy小體中硝基酪氨酸免疫染色增強，提示一氧化氮(nitric?oxide，NO)自由基和過氧化亞硝酸鹽陽離子也參與了細胞的氧化損害。也有實驗表明突變的α-SN過度表達增加了神經(jīng)細胞對氧化應(yīng)激的易感性。無疑，這些發(fā)現(xiàn)證實PD的確存在廣泛的氧化損害。

正常情況下，細胞代謝過程中不斷產(chǎn)生有害的自由基，但機體的防御體系限制了自由基的水平及其對細胞的損害。機體對抗自由基的物質(zhì)包括各種自由基清除酶如超氧化物歧化酶(SOD)，超氧化物歧化酶為自由基清除的第一道防線，其主要功能是清除超氧陰離子；谷胱苷肽過氧物(glutathione?peroxida?se，GPx)及過氧化氫酶則主要清除H2O2；此外還有一些小分子在對抗氧化損害中也起重要作用，如GSH、β-胡蘿卜素、泛醇、維生素E及維生素C等。生理條件下，自由基的產(chǎn)生與清除相互平衡。任何原因引起的機體某一個或多個抗氧化物缺陷或者自由基產(chǎn)生過多都可能會導(dǎo)致對自由基清除不足，過多的自由基則產(chǎn)生氧化應(yīng)激。

正常大腦黑質(zhì)特別容易受到氧化損害，其原因包括：①腦組織含高濃度的不飽和脂肪酸。②大腦接受了與其重量不成比例的氧耗。③啟身保護機制相對薄弱，如與肝臟相比，大腦幾乎無過氧化氫酶，而GSH、GSH-Px及維生素E等明顯減少。④多巴胺神經(jīng)元中的神經(jīng)黑素對Fe³⁺的高親和力使黑質(zhì)中聚集高濃度的Fe³⁺，并可隨時轉(zhuǎn)為活化的Fe²⁺。因此推測PD的發(fā)生正是由于自由基的產(chǎn)生與清除之間正常的平衡受到了嚴(yán)重的破壞，最終導(dǎo)致了多巴胺神經(jīng)元死亡。

SH-SY5Y細胞衍生于人的神經(jīng)母細胞瘤細胞系SK2N?2SH，它具有神經(jīng)突樣的細胞質(zhì)突起，表達兒茶酚胺能神經(jīng)元特有的酪氨酸羥化酶、多巴胺2B2羥化酶和多巴胺轉(zhuǎn)運體，該細胞系被廣泛運用于PD發(fā)病機制的研究，6-羥基多巴胺(6-OHDA)可以引起SH-SY5Y細胞活力喪失而作為PD的模型；PC12細胞來源大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞瘤，廣泛用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的體外研究，MPTP的活性代謝物MPP⁺是線粒體復(fù)合物I的抑制劑，可誘導(dǎo)PC12細胞線粒體功能障礙和陽自由基生成增加，最后導(dǎo)致細胞凋亡。因此通過上述兩種模型的研究，可以進一步揭示PD的發(fā)病特點和藥物的治療機理。

近年來對PD的治療研究已取得了新的進展，研發(fā)出不少新藥，歸納目前臨床上常用的藥物主要有以下幾類：

1、擬多巴胺藥：左旋多巴、卡比多巴、司立吉蘭；

2、中樞抗膽堿藥：苯海索、苯扎托品。

3、其他：金剛烷胺、溴隱亭、培高利特。

這些藥物的治療目標(biāo)都在于恢復(fù)DA能和Ach能神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)，但多存在療效不確切或毒副作用大等缺點，并且它們是依據(jù)相應(yīng)發(fā)病機理中的某一環(huán)節(jié)而進行的嘗試，不能有效防治PD的迅速發(fā)展。所以尋找和開發(fā)新的治療或預(yù)防帕金森病的藥物具有重大的社會和經(jīng)濟效益。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了三七三醇組皂苷在制備治療帕金森病的藥物中的新用途，提供一種對帕金森病發(fā)病機理的的多個環(huán)節(jié)均能有效抑制的藥物組合物。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下方案：