[發明專利]一類噻吩并吡啶衍生物及制備方法與用途

無效

• 申請號: 200910167754.5
• 申請日: 2009-09-25
• 公開（公告）號: CN102030759A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: 楊黎;楊勝勇;趙瀛蘭;余洛汀;魏于全
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D213/85;C07D417/04;A61K31/4365;A61P35/00
• 代理公司: 成都信博專利代理有限責任公司 51200
• 代理人: 馮義高;陶紅

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一類結構新穎的3-氨基-6-芳基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺類化合物，和其制備方法及在制備抗腫瘤藥物組合物中的用途。

背景技術

惡性腫瘤已成為危害人類健康和生存的重要殺手，特別是近年來，隨著環境的惡化，惡性腫瘤的發病率已出現明顯的上升趨勢。目前在我國，癌癥是僅次于心血管疾病的第二死亡原因，盡管近年來對其治療取得了一些進展，隨著新一代化療藥物如吉西他賓、格力衛等的應用，患者的生存獲得一定益處，但大多數癌癥患者的預后仍較差，死亡率高。因此，研發新型特別是具有嶄新母體結構的抗腫瘤藥物或從現有的化合物中篩選出新的抗腫瘤藥物已成為當務之急。

發明內容

發明人在先前對激光激酶A(Aurora-A)抑制劑的篩選中，發現了一個先導化合物，該化合物體外對人肝癌細胞株HepG2顯示了良好的細胞增殖抑制活性。在接下來對該化合物的結構優化中，發明人自行設計路線(該化合物的合成之前沒有文獻報道)合成得到了該化合物，并合成了一些結構類似物(該部分工作已申請中國專利，發明名稱為：2-甲酰胺基噻吩并吡啶衍生物制備方法及醫藥用途，申請號為：200810046188.8)。

在該專利申請的基礎上，發明人繼續進行了合成噻吩并吡啶新衍生物的深入研究，所做的工作如下：

1、按照如下的反應合成路線，以芳香酮1為原料，首先與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMF?DMA)反應得到烯胺酮2，接著與氰基硫代乙酰胺關環得到中間體6-芳基-3-氰基吡啶-2-硫酮3，后再與氯乙酰胺關環得到3-氨基-6-芳基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺類系列化合物4。該類化合物體外對人肝癌HepG2細胞株的增殖有明顯抑制作用，有成為抗腫瘤藥物的良好前景。

2、發展了兩步一鍋法合成關鍵中間體6-芳基-3-氰基吡啶-2-硫酮3的新工藝。兩步一鍋法具體操作如下：芳香酮1與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMFDMA)反應完后，直接減壓蒸餾除去過量的DMF?DMA，粗品不經純化直接與氰基硫代乙酰胺環化得到產物。該工藝與以前的分步法相比，一是避免了過濾洗滌烯胺酮的操作，二是提高了關鍵中間體3的兩步總產率。

3、篩選了烯胺酮2與氰基硫代乙酰胺的反應條件，提高了該步反應產率。發明人篩選了堿，溶劑和反應溫度，發現當堿為1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)，以乙醇為溶劑，回流3小時取得了最好的產率。

具體實施方式

以下通過對若干具體化合物合成實例的實施方式再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明；但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于下述的實例；凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。

實施例1?3-氨基-6-(3-甲氧基苯基)噻吩[2，3-b]并吡啶-2-甲酰胺(4a)的制備

將間甲氧基苯乙酮(5g，33.3mmol)與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMFDMA)(9.2ml，69.3mmol)加熱回流，直至原料反應完全，冰浴冷卻反應液，抽濾析出固體，用冷石油醚和冷乙醇洗滌濾餅，干燥得到黃色固體5.2克，產率75％，直接用于下一步反應。

將上述烯胺酮固體(1g，4.9mmol)，2-氰基硫代乙酰胺(0.74g，7.35mmol)，1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)(0.54g，2.45mmol)溶于8ml無水乙醇中，加熱回流至反應完全，冷卻反應液至室溫，用稀鹽酸調節反應體系至中性，抽濾析出固體，濾餅用無水乙醇洗滌，干燥得到黃色固體1.0克，產率85％，直接用于下一步反應。

將上述化合物(1g，4.2mmol)懸浮于6mlDMF之中，加入10％KOH水溶液(3ml)，室溫攪拌下加入氯乙酰胺(0.5g，5.0mmol)，室溫攪拌20分鐘，再加入10％KOH水溶液(3ml)，升溫至85℃，直至反應完全，冷卻反應液，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，干燥得到黃色固體0.95克，產率75％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.87(s，3H)，7.06(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.19(br，2H)，7.22(br，2H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.51(d，J＝8.4Hz，1H)；