[發(fā)明專利]用III類抗CEA單克隆抗體和治療劑進行聯合治療

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910166779.3
• 申請日: 2002-10-11
• 公開（公告）號: CN101658672B
• 公開（公告）日: 2017-09-26
• 發(fā)明（設計）人: D·M·高登伯;H·J·漢森
• 申請（專利權）人: 免疫醫(yī)療公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K38/16;A61K38/18;A61K38/19;A61K38/20;A61K38/21;A61K51/10;A61P35/00;A61K103/32;A61K103/10;A61K101/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 李波,黃可峻

本申請是申請日為2002年10月11日的中國專利申請02830006.8“用III類抗CEA單克隆抗體和治療劑進行聯合治療”的分案申請。

技術領域

本發(fā)明涉及治療表達癌胚抗原(“CEA“)的癌癥，特別是甲狀腺髓樣癌(MTC)、非甲狀腺髓樣癌(non-MTC)、結腸直腸癌、肝細胞癌、胃癌、肺癌、乳癌和其它表達CEA的癌癥的方法，其中所述治療是通過給予一種包含一種與至少一種其它治療劑組合的抗體的免疫試劑，所述的其它治療劑如化學治療劑、放射劑、免疫調節(jié)物、免疫偶聯物或其組合。本發(fā)明進一步涉及包含免疫試劑和至少一種以非偶聯形式存在的治療劑的藥物組合物。特別地，本發(fā)明涉及通過在給予治療劑之前、同時或之后給予III類抗癌胚抗原(抗“CEA”)單克隆抗體(“MAb”)，特別是具有結合親和性特性和相應的鼠III類抗-CEA MAb的特異性的MAb，更加特別地是具有多種人抗體的抗原性和效應物特性的人源化的、嵌合的或人的MAbs，來治療表達CEA的癌癥的方法。在治療的方法中特別有用的MAbs是人源化的MAbs，其中將抗CEA的鼠MAb的互補決定區(qū)(“CDRs”)嫁接入人抗體的構架區(qū)。

背景技術

CEA是一種通常在許多種上皮癌癥中表達的癌胚抗原，所述上皮癌癥是那些大多數出現在結腸還有在乳房、肺、胰、甲狀腺(髓型)和卵巢中的癌癥(Goldenberg等，J Natl.CancerInst.57：11-22(1976)，Shively，等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.2：355-399(1985))。一開始CEA被認為是結腸直腸癌的腫瘤特異性抗原(Gold等，JExper.Med.，122：467(1965))。但是，后來發(fā)現它存在于多種癌、良性腫瘤和病理組織中，以及正常的人結腸中(Shively等，Crit.Rev.Oncol.Hemato.，2：355(1985)；von Kleist等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，69：2492(1972))。CEA已經顯示通過同型和異型相互作用調節(jié)細胞-細胞吸附，這接著提示了CEA在腫瘤發(fā)生的各個方面的作用。

限于甲狀腺的甲狀腺髓樣癌(MTC)是可以通過甲狀腺全部切除和中樞淋巴節(jié)解剖而冶愈的。但是，病癥在這些病人的大約50％中復發(fā)。此外，患有不可切除的疾病或遠端轉移的病人的預后很糟，小于30％的病人存活10年(Rossi等，Amer.J Surgery，139：554(1980)；Samaan等，J Clin.Endocrinol.Metab.，67：801(1988)；Schroder等，Cancer，61：806(1988)。這些病人剩下不多的治療機會(Principles and Practice of Oncology，DeVita，Hellman和Rosenberg(編輯)，紐約：JB Lippincott Co.1333-1435(1989)；Cance等，Current Problems Surgery，22：1(1985))。化療價值不大而放療僅可用于控制局部疾病(Cance等；Tubiana等，Cancer，55：2062(1985))。因而，需要新的治療形式以控制這種疾病。

一種對癌癥治療和診斷有用的方法包括利用靶向抗體直接向腫瘤位點遞送治療劑和診斷劑。在過去的十年中，已經發(fā)展了許多腫瘤特異性抗體和抗體片段，以及將抗體偶聯結合到如藥物的治療劑、毒素、放射性核素、如細胞因子的免疫調節(jié)劑和其它藥劑上，并且將靶向腫瘤的偶聯物對病人給藥的方法。但是，用復合以鼠單克隆抗體(它是最常用的對于人的靶向抗體)的藥物或放射性核素治療的病人產生循環(huán)性的人抗小鼠抗體(HAMAs)，有些時候產生對偶聯物的抗體部位的一般性的立即的III型過敏性反應。但是通過由許多不同的方法令這些鼠抗體的免疫原性更少已經使得這些問題最小化了，所述方法包括通過化學修飾靶向抗體，如通過將聚乙二醇偶聯到靶向抗體上(聚乙二醇化)，或通過鑒定抗體中的抗原性位點并且隨后將它去除來產生人源化的、嵌合的或人的抗體；例如，Fab′、F(ab)₂和其它代替完整的IgG使用的抗體片段。此外，已經通過血漿去除將HAMA從血中除去來進行減少HAMA副作用的嘗試。還使用抑制免疫力的技術來改善外源抗體的副作用，所述外源抗體足以允許與靶向藥劑一起進行多次治療