[發明專利]高純度頭孢替安酯及其二鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 200910162393.5
• 申請日: 2009-08-13
• 公開（公告）號: CN101993449A
• 公開（公告）日: 2011-03-30
• 發明（設計）人: 周月廣;毛文金;閆松;吳起娟;陳劍
• 申請（專利權）人: 麗珠醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 劉丹妮

技術領域

本發明屬于抗生素藥物領域，具體而言，涉及一種高純度頭孢替安酯及其二鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

頭孢替安酯(Cefotiam?hexetil，式I)，化學名稱為：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[[[1-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-1H-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-(環己烷氧基碳酰氧基)乙酯，由日本Takeda公司研發，1990年在日本由武田公司以商品名Taketiam上市，1994年在法國Sanofi-Aventis公司以商品名Texodil上市。目前已經在菲律賓和韓國上市。

頭孢替安酯系注射用頭孢替安(式III)或其鹽(式II)與碳酸-1-碘乙酯環己酯(式IV)化而成的口服抗生素。本品自身并無抗菌作用，是口服后在腸道粘膜迅速水解為頭孢替安(CTM)而被吸收。頭孢替安對革蘭陽性和陰性菌的抗菌活性與以往口服的頭孢菌素相同，而且對β-內酰胺酶穩定。對臨床分離的金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌、淋球菌、耐氨芐西林淋球菌等多種細菌均有較強的抗菌活性。本品能夠治療敏感菌引起的下述感染：咽喉炎、急性支氣管炎、扁桃體炎、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、淋茵性尿道炎、膿性痤瘡、癤腫、丹毒、肛周膿腫、乳腺炎、眼部感染、中耳炎等。

其中，M＝Na、K

1986年，YOSHINOBU等人在標題為“PREPARATION?OF1-ACYLOXYETHYL?FSTERS?OF7[2-(2-AMINOTHIAZOL-4-YL)ACETAMIDO]3-[[[1-(2-DIMETHYLAMINOETHYL)-1H-TETRAZOL5-YL]THIO]-METHYL]CEPH-3-EM-4-CARBOXYLIC?ACID(CEFOTIAM)AND?THEIR?ORAL?ABSORPTION?IN?MICE”(THE?JOURNAL?OF?ANTIDIOTICS?VOL.XXXIX?NO.9(1986)，1329-1342頁)的文獻中報道了：通過頭孢替安鉀和碳酸-1-碘乙酯環己酯在DMF中反應制備頭孢替安酯。具體制備工藝為：在-5℃下，向DMF和頭孢替安鉀鹽的混合物中，加入碳酸-1-碘乙酯環己酯，然后用乙酸乙酯和水萃取，分層，有機層干燥后濃縮，殘留物用異丙醚結晶，得到的粗品再經丙酮和異丙醚結晶得到頭孢替安酯。但是，采用此文獻所報道的制備方法需經過一次精制而獲得的頭孢替安酯，同時收率也低，并且得到的副產品尤其是異構體Δ²相對較高，大于日本藥典規定的標準2％。

1986年，TATSUO?NISHIMURA等人在標題為“ORALLYACTIVE1-(CYCLOHEXYLOXYCARBONYLOXY)ALKYLESTERPRODRUGSOFCEFOTIAM”(THE?JOURNAL?OF?ANTIDIOTICS?VOL.XL?NO.1(1986)，81-90頁)的文獻中也報道了：通過頭孢替安鉀和碳酸-1-碘乙酯環己酯在DMF中反應制備頭孢替安酯。具體制備工藝為：將DMF和頭孢替安鉀鹽以及碳酸-1-碘乙酯環己酯相混合，在冰水浴下反應5分鐘后，用乙酸乙酯和20％食鹽水萃取，分層，有機層再用鹽酸水溶液萃取，然后用MCI?GEL?CHP?20P柱提取，提取液經過濃縮后凍干，得到頭孢替安酯。采用此文獻所報道的制備方法，盡管該制備方法能夠控制副產品尤其是異構體Δ²的含量，但是收率較低，只有20％；而且后處理比較繁瑣，并需要過柱處理，因而，不太適合工業化大生產。

目前市場上制備頭孢替安酯的其它方法和上述兩篇文獻所報道的方法基本一致，這些方法或者收率低，產品雜質多；或者反應后處理繁瑣，需要過柱或需要特殊設備，不適應工業化大生產。

因此，有必要進一步改進頭孢替安酯的制備方法。

發明內容

為有助于理解本發明，下面定義了一些術語。本文定義的術語具有本發明相關領域的普通技術人員通常理解的含義。

除非另外說明，本文中使用的術語“良性溶解溶劑”是指能夠溶解頭孢替安酯的溶劑。如甲醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯等。

除非另外說明，本文中使用的術語“析晶溶劑”是指能把頭孢替安酯從溶液狀態析晶出來的溶劑。如乙醚、異丙醚、正己烷等。

本發明的一個目的在于，提供一種高純度頭孢替安酯的制備方法；本發明的另一個目的在于，提供所述高純度頭孢替安酯的二鹽酸鹽的制備方法。

針對上述發明目的，本發明提供以下技術方案：