[發明專利]在合成嗎啡喃中制備3,4-二氫異喹啉的改進的方法

無效

• 申請號: 200910160285.4
• 申請日: 2007-12-10
• 公開（公告）號: CN101638386A
• 公開（公告）日: 2010-02-03
• 發明（設計）人: 克里斯托弗·W·格羅特;彼得·X·王;弗蘭克·W·莫澤;加里·L·坎特雷爾
• 申請（專利權）人: 馬林克羅特公司
• 主分類號: C07D217/20
• 分類號: C07D217/20
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 張平元

此案是申請日為2007年12月10日、中國申請號為200780045837.6(國際申請號為PCT/US2007/025263)、發明名稱為“由酸和胺制備3，4-二氫異喹啉”的發明申請的分案申請。

技術領域

本發明一般涉及用于制備嗎啡喃(morphinans)的中間體的合成方法。更具體地，本發明涉及二氫異喹啉和它們的類似物的合成。

背景技術

二氫異喹啉是許多嗎啡喃化合物的重要合成中間體，所述嗎啡喃化合物包括丁丙諾啡(burprenorphine)、可待因、埃托啡、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮和羥嗎啡酮。通常，這些化合物是鎮痛藥，由于它們作為阿片受體激動劑而在醫藥領域中廣泛地用于疼痛緩解。然而，納美芬、納洛酮和納曲酮為阿片受體拮抗劑；且用于逆轉由于阿片受體激動劑的麻醉/呼吸抑制作用。

Rice(美國專利號4,521,601)公開了3-甲氧基苯乙基胺與2-羥基-3-甲氧基苯基乙酸在200℃氬氣氛下的反應。通常，對于所得酰胺化合物的可實行的大規模生產，200℃太高。例如，大多數大規模反應容器通常不能達到或保持高于140℃的溫度；因此，為了嗎啡喃的大規模生產，需要特殊反應器或反應器加熱裝置。

該Bischler-Napieralski環化通常將適當取代的酰胺轉化為3，4-二氫異喹啉。通常，當在酸中存在游離酚基時(從而在酰胺中也存在游離酚基)，環化需要更多的POCl₃、更長反應時間和更高反應溫度，因為已知POCl₃能與酚羥基直接反應以產生磷酰鹵。多磷酸(poly-phosphates)的反應副產物和磷酸基的不完全水解通常導致所需3，4-二氫異喹啉產物產率降低和難以純化。已經使用多種保護基，特別是醚保護基以減少在該環化步驟中的上述問題。然而，使用這些衍生物需要另外的合成步驟，其使用苛刻的反應試劑和條件以產生游離酚。因此，仍然需要一種合成方法，其需要減少量的三氯氧化磷、減少的反應時間、降低的溫度、簡化的后處理(work-up)和分離，且不需要其它苛刻的合成步驟以去除酚保護基。

發明內容

本發明多個方面之一為制備相應于式600的3，4-二氫異喹啉的方法，包括用相應于式400的胺處理相應于式300的酸。該制備的3，4-二氫異喹啉不用分離或純化反應中間體。式300、400和600的化學結構為

其中R₁和R₇獨立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR₁₁₁；R₂為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR₂₁₁；R₃為氫、烴基、取代的烴基或-OR₃₁₁；R₄為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR₄₁₁；R₅和R₆獨立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR₅₁₁；R₁₂為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR₁₂₁；R₁₃為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR₅₁₁；R₁₁₁為氫、烴基或取代的烴基；R₂₁₁為氫、烴基、-C(O)R₂₁₂、-C(O)NHR₂₁₃或-SO₂R₂₁₄；R₂₁₂、R₂₁₃和R₂₁₄獨立地為烴基或取代的烴基；R₃₁₁為氫、烴基、-C(O)R₃₁₂、-C(O)NHR₃₁₃或-SO₂R₃₁₄；R₃₁₂、R₃₁₃和R₃₁₄獨立地為烴基或取代的烴基；R₄₁₁為氫、烴基、-C(O)R₄₁₂、-C(O)NHR₄₁₃或-SO₂R₄₁₄；R₄₁₂、R₄₁₃和R₄₁₄獨立地為烴基或取代的烴基；R₅₁₁為氫、烴基或取代的烴基；和R₁₂₁為氫、烴基或取代的烴基。