[發明專利]C-芳基葡糖苷SGLT2抑制劑和方法

有效

• 申請號: 200910158686.6
• 申請日: 2003-05-15
• 公開（公告）號: CN101628905A
• 公開（公告）日: 2010-01-20
• 發明（設計）人: B·埃爾斯沃斯;W·N·沃什伯恩;P·M·謝爾;G·吳;W·孟
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10;A61K31/351;A61K45/00;A61P3/10;A61P3/06;A61P27/02;A61P25/00;A61P13/12;A61P3/04;A61P9/10;A61P9/12;C07C43/225;C07F1/02
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 趙蓉民;陸惠中

本申請是分案申請，原申請的申請日為2003年5月15日、申請 號為03811353.8(PCT/US2003/015591)、發明名稱為“C-芳基葡糖苷 SGLT2抑制劑和方法”。

技術領域

本發明涉及C-芳基葡糖苷，它們是在腸和腎中發現的鈉依賴型葡 糖轉運蛋白(SGLT2)的抑制劑，本發明也涉及單獨利用此類C-芳基 葡糖苷或利用此類C-芳基葡糖苷和一種、兩種或更多種其它類型的抗 糖尿病試劑和/或一種、兩種或更多種其它類型的治療試劑如降脂試劑 的聯合(combination)來治療糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及高血 糖癥，高胰島素血癥，肥胖癥，高甘油三酯血癥，X綜合癥，糖尿病 并發癥，動脈粥樣硬化和相關疾病的方法。

背景技術

世界上有大約1億人患有II型糖尿病(NIDDM)，II型糖尿病的 特征是由過量的肝糖產生和外周胰島素抵抗導致的高血糖，但還未找 到II型糖尿病的根本病因。高糖血癥被認為是糖尿病并發癥發生的主 要危險因素，并且很可能直接導致在晚期NIDDM中見到的胰島素分 泌受損。可以預測到使NIDDM患者體內血漿葡萄糖正常化能改善胰 島素作用，并抵消糖尿病并發癥的發生。可以預料，腎臟中鈉依賴型 葡萄糖轉運蛋白SGLT2的抑制劑將通過提高葡萄糖的排泄而有助于血 漿葡萄糖水平的正常化，也有可能使體重正常化。

也希望能開發出新型、安全和具有口服活性的抗糖尿病試劑以補 充現有的包括磺酰脲、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素在內的療法， 并避免與應用這些其它的試劑有關的可能副作用。

高血糖癥是II型糖尿病(NIDDM)的特點，始終如一地控制糖尿 病患者的血漿葡萄糖水平可抵制在晚期疾病階段發生糖尿病并發癥和 β細胞衰竭。血漿葡萄糖通常是在腎的腎小球內過濾，并在近端小管 中被主動重吸收。SGLT2似乎是在此部位重吸收葡萄糖的主要轉運蛋 白。SGLT的特異性抑制劑根皮苷(phlorizin)或密切相關的類似物抑 制患有糖尿病的嚙齒動物和狗體內的這一重吸收過程，通過促進葡萄 糖排泄但不發生血糖過低的副作用，從而使血漿葡萄糖水平正常化。 已有報道說采用SGLT2抑制劑對患有Zucker糖尿病的大鼠進行長期(6 個月)治療，改善了對糖血癥的胰島素響應，改善了胰島素敏感性， 延遲了這些動物發生腎病和神經病，而且未檢測到腎的病狀，血漿中 也無電解質失衡。通過提高尿液中葡萄糖的排泄，對糖尿病患者SGLT2 的選擇性抑制有望實現血漿葡萄糖的正常化，因此改善胰島素敏感性， 并延遲發生糖尿病并發癥。

葡萄糖在腎中的重吸收90％發生于腎臟皮質近端小管的起始S1 段的上皮細胞中，SGLT2很可能是負責這種重吸收的主要轉運蛋白。 SGLT2是在腎臟近端小管的起始S1段中主要表達的蛋白，由672個氨 基酸組成，含有14個跨膜片斷。SGLT2的底物特異性、鈉依賴性和定 位都是與之前在人體皮質近端腎小管中表征的高容量、低親和性、鈉 依賴型葡萄糖轉運蛋白的性質相一致的。此外，雜交耗竭(hybrid depletion)研究暗示SGLT2是近端小管的S1段中主要的Na⁺/葡萄糖 轉運蛋白，原因是由大鼠腎臟皮質的mRNA編碼的所有Na依賴型葡 萄糖轉運活性實質上完全被大鼠SGLT2特異性的反義寡核苷酸抑制。 SGLT2是一些形式的家族性糖尿的候選基因，所述的家族性糖尿是一 種遺傳異常，其中腎臟葡萄糖重吸收受到不同程度破壞。迄今為止， 被研究的這些綜合癥中沒有一個對映到染色體16上的SGLT2基因座。 然而，對高度同源的嚙齒動物的SGLT進行的研究強烈地暗示了SGLT2 是腎中主要的鈉依賴型葡萄糖轉運蛋白，并暗示了已被測定位置的糖 尿基因座編碼SGLT2調節子。可以預料，對SGLT2的抑制能通過提高 糖尿病患者的葡萄糖排泄而降低血漿葡萄糖水平。