[發明專利]新型18F標記取代苯并咪唑類化合物及其制備方法和腫瘤PET顯像應用

無效

• 申請號: 200910157577.2
• 申請日: 2009-07-14
• 公開（公告）號: CN101954097A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發明（設計）人: 齊傳民;王瀟;張淑婷;賀勇;劉航;許荊立;李桂霞;馮曼
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: A61K51/04
• 分類號: A61K51/04;A61K101/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一類新型¹⁸F標記取代苯并咪唑類化合物及其制備方法和作為腫瘤的正電子發射斷層顯像(PET)分子探針的應用。

背景技術：

正電子發射斷層顯像(PET)是現今正快速發展的一種用于研究活體組織內物質代謝、受體結合、生化機理等生理過程的強有力的分子顯像技術。如今，PET已經被普遍應用于腫瘤的早期診斷和術后評價，具有極大的研究價值和市場需要。

在PET顯像常用的核素中，¹⁸F具有更長的半衰期(t_1/2＝110min)，且對組織有較低的輻射劑量和較短射程，同時其類氫特性不會引起標記分子的空間結構發生明顯改變。因此，對¹⁸F標記的PET顯像劑的研究已成為當今PET分子顯像研究中的重要部分。

目前臨床中使用的¹⁸F標記的腫瘤PET顯像劑主要有¹⁸F-FDG、¹⁸F-FET、¹⁸F-FLT及¹⁸F-FMISO等。這些顯像劑均能對某些腫瘤進行顯像，并取得良好的顯像效果，其中¹⁸F-FDG是臨床中應用最廣的PET腫瘤顯像劑，占臨床所用PET腫瘤顯像劑的95％以上。然而這些臨床中已有的顯像劑都在某些方面有一定的缺陷，如¹⁸F-FDG會產生假陽性、¹⁸F-FET只對腦腫瘤顯像效果較好，等等。因此開發出一些新型的顯像劑來彌補現有顯像劑存在的不足成為了一個亟待解決的問題。

苯并咪唑及其衍生物是一類重要的雜環化合物，由于特有的化學結構使其具有許多獨特的生物活性，如抗腫瘤、抗高血壓、抗病毒、抗菌、抗炎等等。因此一直以來苯并咪唑及其衍生物都是有機化學及藥物化學領域的研究熱點。尤其是近年來對苯并咪唑類化合物的研究發現，這類化合物與DNA具有較好的親合性，在腫瘤細胞中會有一定的富集。

因此，嘗試對苯并咪唑類化合物進行¹⁸F標記，尋找出一條適合合成和標記的路線，或能開發出一種性能優異的新型腫瘤PET顯像劑。而相關的研究在國內外均鮮有報道，這也使得這一發明具有極高的創新性和較好的應用前景。

發明內容：

第一、本發明提供了一類具有較高腫瘤攝取，和較好腫瘤特異性的新型¹⁸F標記苯并咪唑羧酸類化合物，具有用作PET腫瘤顯像劑的巨大潛力。結構如式A：

R2＝H，Me，Et，n＝1-5，X＝COOH，H

式A

其制備過程包括標記前體化合物的合成和放射化學合成兩部分。具體步驟如下：

一、標記前體化合物(式B)的合成部分

R2＝H，Me，Et，n＝1-5，Y＝COOCH₃，H

式B

合成路線如下(式C、式D)：

R2＝H，Me，Et，n＝1-5

式C

R2＝H，Me，Et??n＝1-5

式D

式C合成步驟：

1)1，2-雙(甲苯磺酰氧基)烷的合成

將二醇0.01mol溶于8mL吡啶中，冰浴冷卻至0-10℃，分批加入對甲苯磺酰氯0.02mol(3.81g)，反應8-9小時后，將反應液倒入7.5g碎冰中，繼續加入5mL冰水，充分攪拌，抽濾，得到粗產品，用無水乙醇重結晶，得到白色固體，產率約70-80％。

2)3-烷基-4-硝基甲酸甲酯的制備

500mL燒瓶中加入3-烷基-4硝基苯甲酸(0.39mol)和無水甲醇200mL，攪拌下緩慢加入濃硫酸20mL，加熱回流約24h后TLC顯示反應完全。反應完畢后冷卻，析出淡黃色固體，抽慮收集固體，甲醇重結晶，產率約70-80％。

3)3-烷基-4-氨基苯甲酸甲酯的制備

圓底燒瓶中加入化合物1、3-甲基-4-硝基甲酸甲酯7g，5％的Pd/C?0.4g和甲醇150mL，抽出體系中的空氣后用氫氣袋通氫氣，室溫攪拌反應約6h，TLC跟蹤反應完畢后，濾去催化劑，濾液旋干得棕紅色固體6.23g。產率約80-90％。

4)3-烷基-4-酰氨基苯甲酸甲酯的制備