[發明專利]一種1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因合成方法

有效

• 申請號: 200910155271.3
• 申請日: 2009-12-10
• 公開（公告）號: CN101792433A
• 公開（公告）日: 2010-08-04
• 發明（設計）人: 張治國;徐官根;徐林斌
• 申請（專利權）人: 浙江科技學院;臺州明翔化工有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 盛輝地

技術領域

本發明涉及一種1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因合成方法。

背景技術

1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因，CAS號為[1672-88-4]。分子結構如下 圖所示：

1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因是一類硝基呋喃衍生物，是一種抗感染藥 劑藥品，主要用于尿路感染，其抗菌的特性類似呋喃妥因與呋喃坦啶。1-((3-(5-硝基-2-呋 喃基)烯丙亞基)氨基)海因抗菌譜較廣，對大多數革蘭陽性菌及陰性菌均有抗菌作用，如金葡 菌、大腸桿菌、白色葡萄球菌及化膿性鏈球菌等。臨床上用于敏感菌所致的泌尿系統感染， 如腎盂腎炎、尿路感染、膀胱炎及前列腺炎等。對沙門菌、志賀菌、大腸桿菌、變形桿菌、 鏈球菌及葡萄球菌等均有抗菌作用，在一定濃度下對毛滴蟲、賈第鞭毛蟲也有活性。細菌對 本品不易產生耐藥性，與磺胺及抗生素也無交叉耐藥性。臨床上主要用于菌痢、腸炎、傷寒、 副傷寒及外用治療陰道滴蟲病。其作用機制為干擾細菌氧化還原酶從而阻斷細菌的正常代謝。

1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因目前報道有以下兩條反應路線：

1、從5-硝基呋喃丙烯醛和1-氨基海因反應制備

1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因是在1955年首先在J.Pharm.Soc.Japan 75，117(1955)報道了該產品的制備工藝。它的主體結構主要是采用3-(5-硝基-2-呋喃基)丙 烯醛(或稱5-硝基呋喃丙烯醛)和1-氨基海因反應制備而得。合成工藝的關鍵在于這兩個重 要中間體的制備。

1-氨基海因中間體的制備是該產品的關鍵步驟，其合成工藝主要包括以下兩類：

1.1以水合肼和氯乙酸為起始原料

反應首先在水合肼和氯乙酸之間進行，所得反應產物酯化后，制備成相應的鹽酸鹽。所 得產物然后用氰酸鉀處理，制備得到氨基羰基肼乙酸酯，再進一步進行環合反應，制備得到 1-氨基海因。

或者采用改進的工藝：

這類工藝的主要缺點是這種方法的收率太低，通常不超過20-30％(Ber.31，164，1898)。 在隨后的對該工藝的改進中，收率都沒有明顯獲得增加，僅35-40％。如Acta?Polonia Pharmaceutica?16，1，(1959)，以及Przemysl?Chemiczny?11，306，(1955)。這大大降低 了該工藝的工業化價值。

1.2苯亞甲基縮氨基脲與氯乙酸乙酯縮合路線

苯亞甲基縮氨基脲與氯乙酸乙酯縮合形成1-氨基海因結構，產率較理想。全部合成工藝 的主要反應包括以下六步：

該類工藝最早是在1959年提出(J.Pharm.Pharmacol.11，108，1959)，該工藝采用苯 甲醛先與縮氨基脲進行醛胺縮合，所得產物苯亞甲基縮氨基脲在乙醇/乙醇鈉作用下與氯乙酸 乙酯反應，得到海因結構，在酸作用下水解后得到1-氨基海因。

苯亞甲基縮氨基脲與氯乙酸乙酯縮合形成1-氨基海因結構，產率較理想，收率為70％左 右。雖然它比第一類工藝收率明顯提高，但由于合成路線較長，使得總收率仍然較低，且文 獻報道該工藝的最大缺點是產物的純度低，尤其是在大規模生產時更為明顯。該工藝所制得 的1-氨基海因由于純度低，不能很好地進行純化結晶，導致所得最終產品的純度低，含有大 量難以脫除的雜質。

2、從5-硝基呋喃丙烯醛和取代氨基海因衍生物反應制備

WO9841520報道了采用5-硝基呋喃丙烯醛和取代氨基海因結構的化合物進行反應，并在 反應過程中通過精餾的方式將形成的羰基副產物移除，從而使得反應平衡不斷向右進行，從 而獲得了較高的收率。最佳取代氨基海因結構的化合物是5-硝基呋喃氨基海因(又名呋喃妥 因)，采用呋喃妥因為原料時，收率可以達到88％，但其他取代結構的氨基海因收率較差。

該工藝主要缺點是：一是設備要求極大提高，二是反應精餾操作穩定性較難掌握，車間 放大困難，三是該反應的原子經濟性差，而且如原料呋喃妥因本身就是一種呋喃類抗感染藥， 成本較高。

綜上可知：