[發(fā)明專利]一種合成尿嘧啶核苷的新方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910154539.1
• 申請日: 2009-11-12
• 公開（公告）號: CN101717420A
• 公開（公告）日: 2010-06-02
• 發(fā)明（設計）人: 李鳳軍;熊云茂
• 申請（專利權）人: 浙江先鋒化工科技有限公司
• 主分類號: C07H19/067
• 分類號: C07H19/067;C07H1/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所 33213
• 代理人: 吳秉中

技術領域

本發(fā)明涉及一種尿嘧啶核苷的制備方法。

背景技術

尿嘧啶核苷是核苷與脫氧核苷藥物的重要中間體。核苷和脫氧核苷是由核苷堿基分別和核糖或脫氧核糖以苷鍵形式而構成的，它們是組成核糖核酸（RNA）和脫氧核糖核酸（DNA）的基本物質，是遺傳基因的基礎。核苷和脫氧核苷系列衍生物具有多種生物活性物質，可以直接或間接地作為藥物使用，在治療多種重大的疾病方面起著重要作用。

目前，隨著尿嘧啶核苷三磷酸、二尿嘧啶核苷四磷酸、尿嘧啶核苷磷酸酶抑制劑在醫(yī)藥領域應用范圍的擴大及尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶基因方面的應用，國內外科研機構和企業(yè)也加大了對其主要原料尿嘧啶核苷的研究開發(fā)進展。目前合成尿嘧啶的方法有化學合成法與生物合成法兩大類。

生物合成法是以尿嘧啶、嘌呤核苷等為底物，在催化劑作用下合成尿嘧啶核苷，根據報道情況來看，由于存在轉化率低，后處理困難等原因，未能實現工業(yè)化。

日本武田藥品工業(yè)株式會社申請的尿嘧啶核苷的制備專利（CN85107905）報道如下：在一種培養(yǎng)介質里培養(yǎng)產生尿嘧啶核苷的微生物和回收積聚尿嘧啶核苷的方法制備尿嘧啶核苷，微生物為桿菌屬，缺少尿嘧啶核苷核苷磷酸化酶活力并對嘧啶類似物有抗性，這種方法的優(yōu)點是避免尿嘧啶核苷和尿嘧啶核苷酸副產物生成。缺點是投資大，產量小，成本高，質量不穩(wěn)定。

化學合成法是以尿嘧啶為主要原料，首先用硅氮脘進行保護，然后用四乙酰核糖在路易斯酸催化條件下進行縮合反應，制得縮合物在堿性條件下反應制備尿嘧啶核苷。

河南師范大學報道了一種合成線路：以尿嘧啶和β-D核糖為原料，分別經硅醚保護和乙酰基保護，在自制特殊催化劑作用下，控制條件進行選擇性縮合，在指定的位置生成C-N苷鍵，然后層層脫保護，再用現代純化技術分離純化得尿苷產品。河南新鄉(xiāng)拓新生化有限公司采用此工藝路線，建成年產50噸尿苷的生產能力。其摩爾收率為49%，含量達到99.0%以上。該工藝的優(yōu)點是可操作性強，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產，缺點是合成路線較長，成本較高。

專利CS223948（BI）報道以1-O-乙酰基-三-苯甲酰基呋喃核糖溶解在MeCN中,攪拌條件下用NaI和Me₃SiCl處理，加入甲硅烷基化得尿嘧啶，經過真空蒸餾、色譜分離得到苯甲酰化尿嘧啶核苷，用醇胺脫去苯甲酰基后得到82%尿嘧啶核苷。該方法產品純度不高，不適合工業(yè)化大生產。

發(fā)明內容

針對現有技術中存在的上述問題，本發(fā)明的目的在于設計提供一種合成工藝簡單合理、轉化率高、后處理方便、生產成本低的合成尿嘧啶核苷的方法的技術方案。

所述的一種合成尿嘧啶核苷的方法，其特征在于由以下步驟組成：

1）所述的尿嘧啶和所述的D-核糖如式（I）、（II）所示：

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（I）???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????（II）；

2）在縮合劑中加入如式（Ⅰ）所示的尿嘧啶、如式（II）所示的D-核糖及催化劑，攪拌升溫至反應溫度為20-80℃，澄清后保溫反應3～25h，以TLC檢測，跟蹤反應進程，無原料時反應結束，所述的催化劑為磷鎢酸、固載磷鎢酸或磷鉬酸，用量為D-核糖質量的4%-10%；

3）將步驟2）中的反應液常壓蒸餾至原體積的1/4-1/3，再進行減壓蒸餾至不出液，加入D-核糖3-8倍質量的有機溶劑攪拌溶解，攪拌下回流1-2h，冷卻至0-5℃結晶1-6小時；

4）將步驟3）得到的混合物進行抽濾，干燥濾餅，得到如式（III）所示的產品

（III）??????????。

所述的一種合成尿嘧啶核苷的方法，其特征在于步驟2）所述的所述D-核糖與尿嘧啶的物質的量的比為1：1.006。

所述的一種合成尿嘧啶核苷的方法，其特征在于步驟2）所述的縮合劑為二氯甲烷、二氯乙烷、二溴乙烷、甲苯、二甲苯、吡啶、乙酸乙酯、甲酸異丙酯中的一種或一種以上的混合物，用量為D-核糖質量的3-6倍。

所述的一種合成尿嘧啶核苷的方法，其特征在于步驟2）所述的攪拌升溫至反應溫度30-55℃，澄清后保溫時間為6～12h。