[發明專利]口服藥物組合物

無效

• 申請號: 200910149806.6
• 申請日: 2003-03-03
• 公開（公告）號: CN101632668A
• 公開（公告）日: 2010-01-27
• 發明（設計）人: 烏爾里克·布朗斯;諾伯特·豪爾;彼得·西格
• 申請（專利權）人: 貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61K47/12;A61K47/18;A61K9/48;A61K9/16;A61P7/02;C07D401/12
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 張平元

本申請是中國發明申請(發明名稱：3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲 基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙 酯及其鹽的口服施用的投藥劑型；申請號：03805473.6；申請日：2003年 03月03日)的分案申請。

技術領域

本發明是關于活性物質3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨 基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯及其藥理 上可接受鹽的口服施用的投藥劑型。具有以下化學式的這種活性物質由WO 98/37075中已周知，

該專利公開該化合物具有抑制凝血酶作用及延長該凝血酶時間的作用，已 知其名稱為1-甲基-2-[N-[4-(N-正-己氧羰基脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑 -5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺。該通式I化合物為該 通式II化合物的雙前藥

即，在體內，通式I化合物僅僅轉化成活性化合物即，通式II化合物。該 式I化合物的主要適應癥為手術后深靜脈血栓形成的預防。

發明內容

本發明的目的是提供一種適于通式I化合物(其在下文中亦稱為“活性 物質”)口服使用的改良制劑。

令人驚訝的是，現在發現在固體口服制劑中使用醫藥上可接受的在20 ℃下的水溶性為＞1克/250毫升，優選于25℃下大于1克/160毫升的有機酸 可產生3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H- 苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯及其醫藥上可接受鹽的明顯改 良的制劑。

用于本發明目的的醫藥上適合的酸為，例如，酒石酸，富馬酸，琥珀 酸，檸檬酸，蘋果酸，谷氨酸及天冬氨酸，且包括其水合物及酸鹽。尤其 適于本發明目的的酸為酒石酸，富馬酸，琥珀酸及檸檬酸。

本發明一個優選實施方案為多粒狀制劑，其中該各個顆粒是如圖1的 結構。

圖1表示通過適于制備本發明藥物組合物的顆粒的斷面所示的藥物組 合物的圖示結構。該顆粒的大致上球狀/球狀芯區包含醫藥上可接受有機酸 或由其組成。接著有一層稱為隔離層，它隔離酸芯與含活性物質的層。接 著，該隔離層再被該活性物質的相同球形層包圍，該球形層又被涂層包圍， 該涂層可增加顆粒的抗磨性及貯存壽命。

這樣制成的給藥劑型的優點為通過隔離層使有機酸與活性物質有空間 隔離。如上述顆粒結構的另一個優點為使用該藥劑后有機酸才溶于溶液內， 然后產生一種可溶解活性物質的酸性小氣候。

作為芯材料可使用于20℃下，其水溶性＞1克/250毫升的醫藥上可接受 有機酸，例如，酒石酸，富馬酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，谷氨酸及天 冬氨酸，并包括其水合物及酸鹽，可任選添加1至10重量％，優選3至6 重量％的少量適宜的粘合劑。例如，若起始酸是由槽式構建(Kessel-aufbau) 法制造，則需要使用粘合劑。若使用擠壓法或球化法(spharonisierung)則需 要使用其它工業助劑，例如：微晶狀纖維素以代替粘合劑。也可使用純(100 ％)酸作為該起始物質，如果該純酸可以得到足夠窄范圍的顆粒大小分布。 作為醫藥上可接受的有機酸優選使用酒石酸，富馬酸，琥珀酸或檸檬酸； 特別優選為酒石酸。作為粘合劑可使用以下材料：阿拉伯膠或選自羥丙基 纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素， 聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯的共聚物或這些聚合物的 組合物的部分或全部合成的聚合物；優選為阿拉伯膠。球形芯材料的平均 直徑優選為0.4-1.5毫米。該芯材料中的醫藥上可接受有機酸的含量通常在 30％與100％之間，其相當于在該成品顆粒(即藥物組合物)內的含量在20％ 與90％之間，優選在20％與80％之間。