[發明專利]吸入用膠囊

無效

• 申請號: 200910149591.8
• 申請日: 2002-05-27
• 公開（公告）號: CN101697965A
• 公開（公告）日: 2010-04-28
• 發明（設計）人: 迪特爾·霍克雷納;卡羅琳·貝克托爾德-彼得斯;邁克爾·特朗克;邁克爾·沃爾茲
• 申請（專利權）人: 貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/46;A61K47/42;A61K47/38;A61K47/36;A61P11/00;A61P11/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張平元

本申請是中國發明申請(發明名稱：吸入用膠囊；申請日：2002年5月27日；申請號：02810979.1)的分案申請。

發明的領域

本發明是關于由具有降低水分含量的特定膠囊材料構成的吸入用膠囊，其含有以粉末制劑形式的噻托銨(tiotropium)并具有增加穩定性的特征。

發明的背景

由歐洲專利申請EP?418716A1中已知噻托溴銨(tiotropium?bromide)，具有下列化學結構：

噻托溴銨為具有長效的高效的抗膽堿制劑，其可使用于治療呼吸疾病，特別是慢性阻塞性肺部疾病COPD(chronic?obstructive?pulmonary?disease)及氣喘。噻托銨是指游離銨陽離子。

當治療上述疾病，通過吸入施用活性物質是方便的。除了以定量氣霧劑及溶液的形式以吸入支氣管活性化合物而施用，也可將這些制劑以含有活性物質的可吸入粉末的形式服用。

在具有特別高效的活性物質的情況下，為達到治療上理想的效果。每單一劑量僅需少量活性物質。在這種情況下，活性物質必須以適當的賦形劑稀釋以制備可吸入的粉末。在活性物質的特征為特別高效的情況下，特別重要的是，為確保施用的含量保持再現性恒定，以制備有高度穩定性特征的藥物組合物。若達不到這種高度穩定性，則不能保證活性物質的均勻劑量。

本發明的目的是制備一種含有含噻托銨可吸入粉末的吸入用的膠囊，它保證活性物質的充分穩定性。

本發明另一個目的是制備一種吸入用膠囊，它基于其穩定性而確保具有以高計量準確性釋放活性物質(關于制造商包裝入各膠囊內的活性物質及粉末混合物的量以及在吸入過程及傳送至肺部時各膠囊釋放的活性物質量)。

本發明再一個目的是制備吸入用膠囊，其可使活性物質在完全倒空膠囊時進行施用。

本發明又一個目的是制備吸入用膠囊，其在良好的穩定性及低的易碎性時具有良好的穿透特性且因而可無任何問題地用于吸入施用設計的吸入器。

發明的詳細說明

意外地，現已發現上述問題根據本發明于下文描述的吸入用膠囊而解決。

根據本發明的吸入用膠囊為含有與生理上可接受的賦形劑混合的噻托銨作為可吸入粉末，特征為膠囊材料具有降低的水分含量。

于本發明的范圍中，降低的水分含量的概念定義為相當于小于15％的TEWS水分量。

詞TEWS水分量在本發明的范圍中意指利用由TEWS制造的MW2200水分測定裝置可測定的水分量。使用的測量方法為間接方法。測量來自水含量的作用(由含于產物中的水的微波吸收)并以微波值指示。為了以重量百分比測定水含量，裝置必須利用校正樣品進行校正。所得的校正曲線是通過裝置在以后測量中進行而計算。得到水分量單位為重量％且儲存于記憶裝置中。

例如，可使用鹵素干燥器來校正本發明范圍內的TEWS裝置。因為用鹵素干燥器在本發明范圍內校正TEWS裝置，將TEWS水分量的概念視為相當于鹵素干燥器水分含量的概念。例如，在本發明的范圍內，15％TEWS水分量相當于15％的鹵素干燥器的水分含量。因此TEWS裝置是由于其操作方法，代表測量水含量的相對方法，鹵素干燥器給出膠囊水含量絕對值。水含量是通過在鹵素干燥器中的失重進行測定。將膠囊加熱，于是水分逸出。將膠囊干燥至恒重，而后讀出結果。起始重量及最終重量的質量差(單位為克)代表膠囊的水含量，可轉化為重量百分比。當測量水含量，TEWS裝置僅比較實際膠囊的測量曲線與內校正曲線。這些校正曲線是使用具有特定水含量膠囊記錄的，其絕對水含量使用鹵素干燥器方法已預先測定。以這方法，通過鹵素干燥器方法將TEWS相對方法與絕對水含量之間建立關系。

根據本發明的優選吸入用膠囊具有TEWS或鹵素干燥器水含量小于12％，特別優選≤10％。

在本發明的范圍內，膠囊材料是指制備吸入用膠囊外殼的材料。根據本發明的膠囊材料是選自明膠、纖維素衍生物、淀粉、淀粉衍生物、脫乙酰殼多糖及合成塑料。

若使用明膠作為膠囊材料，可將其與選自聚乙二醇(PEG，polyethyleneglycol)(優選PEG?3350)、甘油、山梨糖醇、丙二醇、PEO-PPO嵌段共聚物及其他多元醇及多醚類的其他添加劑混合使用。本發明的范圍內，特別優選使明膠與PEG(優選PEG?3350)混合使用。根據本發明的明膠膠囊優選含有1-10％(重量％)量的PEG，優選為3-8％。特別較佳的明膠膠囊含有4-6％量的PEG，根據本發明約5％的PEG含量為最佳。

在含明膠膠囊材料的情況下，根據本發明的膠囊優選具有TEWS或鹵素干燥器水分含量小于12％，特別優選為≤10％。