[發明專利]1-哌嗪乙酰基吡咯啶的一種制備方法

有效

• 申請號: 200910147952.5
• 申請日: 2009-06-11
• 公開（公告）號: CN101565410A
• 公開（公告）日: 2009-10-28
• 發明（設計）人: 黃維軒
• 申請（專利權）人: 北京紫萌同達科技有限公司
• 主分類號: C07D295/185
• 分類號: C07D295/185
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及1-哌嗪乙酰基吡咯啶的一種制備方法。屬于化工，醫藥技術領域。?

背景技術：

1-哌嗪乙酰基吡咯啶是制備藥物馬來酸桂哌齊特的中間體，其化學結構式(I)是：?

專利文獻1(A.Gandini?et?al：CA60:9313h)和專利文獻2(M.W.Goldberg?et?al：CA51:7436i)報道的1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備路線如合成路線1所示：?

合成路線1????1-哌嗪乙酰基吡咯啶的的合成?

該合成方法采用乙醚為溶劑，因為乙醚沸點較低，易燃易爆，操作危險。為了除去遠遠過量的哌嗪，該路線還需要長時間真空蒸餾，對設備要求高，能耗大。專利文獻3(高建華：CN1631877A)對該合成路線進行了若干優化，如采用二氯甲烷、石油醚等相對安全系數高的溶劑，采用水蒸氣蒸餾的方法除去殘留哌嗪，但是該方法并沒有解決哌嗪遠遠過量而導致的產品難以提純、設備要求高、能耗大、成本高等問題，而且殘余的哌嗪對后續反應影響很大，會明顯降低桂哌齊特的質量，增加后處理難度。專利文獻4(王雪松：CN1876646A)和專利文獻5(李建其等：CN101260092A)也沿用了此制備路線。

發明內容：

本發明提供了一種安全、低成本、產品質量好的1-哌嗪乙酰基吡咯啶制備路線。?

本發明提供的新的1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備方法如下所述：?

1、1-甲酰基哌嗪的合成?

反應式：?

無水哌嗪和無水甲酸在高溫下脫水縮合，靜置，過濾除去固體，濾液濃縮后得1-甲酰基哌嗪。?

2、1-氯乙酰基吡咯啶的合成?

反應式：?

以三氯甲烷做溶劑，碳酸氫鈉為吸酸劑，將氯乙酰氯和四氫吡咯反應。?

回收三氯甲烷后，趁熱向殘余液中加入石油醚，攪拌析晶。過濾，濾餅烘干得1-氯乙酰基吡咯啶。?

3、1-(4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶的合成?

反應式：?

加熱下，將1-氯乙酰基吡咯啶溶液滴入至1-甲酰基哌嗪的溶液中。?

1-氯乙酰基吡咯啶、1-甲酰基哌嗪的摩爾比是1∶1-1∶3；所用溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中任一種或其中兩種溶劑的任意組合；反應的溫度是0℃至該反應體系的回流溫度。?

4、1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成?

反應式：?

將堿或堿液加入至含1-(4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶的溶液中，加熱水解，減壓濃縮除去溶劑，過濾后得1-哌嗪乙酰基吡咯啶。?

所述堿可以選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉等的任一種，堿可直接加入或以水溶液、醇溶液的形式加入，其用量與1-(4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶的摩爾比是1∶1-1∶10。?

用本發明的方法合成1-哌嗪乙酰基吡咯啶具有安全、可操作性強等優點，后處理方便，成本低、產品質量好。?

具體實施方式：

實施例1：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成?

1)1-甲酰基哌嗪的合成?

將無水哌嗪129g加熱熔融，加入帶水劑甲苯，滴加無水甲酸57ml，蒸餾分水2h。冷卻，靜置析出固體。濾除固體，濾液減壓濃縮得棕色液體150g，摩爾收率87.6％。?

2)1-氯乙酰基吡咯啶的合成?

于200ml三氯甲烷溶液中加入35.6g四氫吡咯、63g碳酸氫鈉，降溫至0℃，滴加氯乙酰氯62.5g溶于三氯甲烷100ml的溶液，加完后升至25℃反應2h，濾除固體。濾液減壓濃縮得油狀液，加150ml石油醚冷卻析晶得白色固體62.7g，摩爾收率85％，m.p.43-46℃。?

3)1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成?

將1-甲酰基哌嗪43g溶于無水乙醇150ml中，升溫至30℃，滴加1-氯乙酰基吡咯啶55g溶于無水乙醇300ml的溶液，加完后回流反應2h。所得溶液中加入氫氧化鈉30g溶于水150ml的溶液，升溫至30-40℃，水解8h。所得料液減壓濃縮回收乙醇，過濾所得的固液混合物，濾液冷卻析晶。過濾烘干得淡黃色固體57g，摩爾收率77％，m.p.70-75℃。?

實施例2：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成?

1)1-甲酰基哌嗪的合成?

按照實施例1的方法制備1-甲酰基哌嗪。?

2)1-氯乙酰基吡咯啶的合成?