[發(fā)明專利]改進的藥物遞送系統(tǒng)

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910146870.9
• 申請日: 2004-07-30
• 公開（公告）號: CN101579311A
• 公開（公告）日: 2009-11-18
• 發(fā)明（設計）人: 威廉·查曼;莫尼卡·迪亞斯;米歇爾·喬治烏;菲利普·居佛格;克里斯多佛·波特;科林·普頓;弗雷澤·斯蒂爾;德里克·惠勒
• 申請（專利權）人: 藥品配送方案有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/12;A61K9/48
• 代理公司: 北京三友知識產(chǎn)權代理有限公司
• 代理人: 丁香蘭

本申請是分案申請，其原申請的申請?zhí)枮?00480022384.1，申請日 為2004年7月30日，發(fā)明名稱為“改進的藥物遞送系統(tǒng)”。

技術領域

本發(fā)明涉及一種改進的藥物遞送系統(tǒng)，更具體地說，本發(fā)明涉及這 樣一種改進的藥物遞送系統(tǒng)，該體系用于即時釋放劑型中水溶性差的親 脂性藥物的口服。

背景技術

對于水溶性差的親脂性藥物，口服其固體劑型(例如片劑)時，因 其生物利用度低且差異大而為人所詬病。人們?yōu)榇硕_發(fā)出了一類劑型， 其中，將藥物事先溶解在脂類賦形劑中，或溶解在脂類賦形劑與表面活 性劑的混合物或脂類賦形劑、表面活性劑與助溶劑的三元混合物中。這 些組合物使藥物的生物利用度增加，但其代價是增加了復雜性，以及在 大多數(shù)情況中需要包含非常大量(30％或30％以上)的表面活性劑或乳 化劑。

用于親脂性藥物的現(xiàn)有脂類釋放賦形劑包括使藥物簡單地溶解在親 脂性賦形劑、自乳化油性體系、微乳液和脂質體中。許多綜述性文章中 均論述了親脂性藥物釋放賦形劑的性能和應用，例如，Humberstone?& Charman(1997)Advanced?Drug?Delivery?Review，第25卷，第103～128 頁，和O’Driscoll(2002)European?Journal?of?Pharmaceutical?Science第15 卷，第405～415頁。

親脂性溶液

許多藥物僅在親脂性油類(特別是三酰基甘油酯)中就具有理想的 溶解度。因此可以將藥物配成膠囊中的簡單溶液來施用，從而獲得滿意 的吸收和生物利用度。但是，不能期望這種制劑的分散動力學效應與預 分散體系一樣迅速。這種劑型的主要缺陷是分散慢。

自乳化油體系

這類體系有時稱為SEDDS(“自乳化藥物遞送系統(tǒng)”)，它包含油和 表面活性劑的混合物，當用水稀釋時，該混合物自發(fā)地形成水包油型乳 液。使用表面活性劑通常可提高藥物的溶解度，表面活性劑通常以30％ 或大于30％的濃度存在。為了增加藥物的溶解度，有時加入助溶劑，例 如乙醇、丙二醇和聚乙二醇。這種劑型是親脂性的各向同性的液體，這 種液體可以填充到膠囊中，當在胃腸道中這種液體從膠囊中釋放出來時， 形成含藥物的油/表面活性劑的小液滴的分散液，這些小液滴可迅速擴散。 SEDDS的主要缺點與表面活性劑的大量存在相關，這些表面活性劑除了 對胃腸壁產(chǎn)生潛在的有害影響外，還增加了制劑的成本和復雜性。這些 制劑的例子公開在美國專利第6436430和6284268號公報中。

微乳液預濃縮物

這些微乳液預濃縮物實質上類似于SEDDS，包含藥物、脂類、表面 活性劑和(如果需要)助溶劑以及助表面活性劑的各向同性混合物。對 于自乳化藥物遞送系統(tǒng)，將其加入到水性介質中時，其分散形成液/液分 散液。微乳液預濃縮物與SEDDS之間的主要區(qū)別是形成的分散液的性 質，其中微乳液預濃縮物分散形成熱力學穩(wěn)定的微乳液。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，微 乳液可以提高親脂性藥物的生物利用度，但是存在與SEDDS相同的主要 缺陷——形成微乳液需要非常大量的表面活性劑。這些組合物的例子公 開在美國專利第5993858和6309665號公報中。

脂質體

脂質體由包裹中心水性腔的有序層狀磷脂分子組成。親脂性藥物可 以溶解在磷脂層中。脂質體負載藥物的能力足以使之用在不經(jīng)腸胃的制 劑中，但是不特別適合用在口服劑型中。而且，脂質體不穩(wěn)定且生產(chǎn)成 本高昂，因此用來釋放親脂性藥物的可行性不高。這些組合物的例子公 開在美國專利第4746516和6090407號公報中。

其它劑型包括，將微乳液轉變?yōu)楣腆w或半固體納米顆粒，以及使用 多微泡(polyaphron)。美國專利第4999198號公報公開一種包含連續(xù)相 和分散相的多微泡，其中，將藥物(具體是東莨菪堿)負載在分散相中。 該專利描述了藥物從多微泡中緩慢地釋放到與多微泡接觸的介質中，特 別是藥物從多微泡向皮膚的遞送。這里描述的發(fā)明不同于前面在美國專 利第4999198號公報中描述的發(fā)明。此前的文獻均沒有提到，將該多微 泡用作例如與硬或軟明膠膠囊相容的口服遞送系統(tǒng)。在前述專利中沒有 給出水與脂質相的具體比例。而且，東莨菪堿是唯一具體明確提及的藥 物。

前面討論了遞送水溶性差的親脂性藥物的口服制劑的缺點。現(xiàn)有的 制劑都不是特別令人滿意。

發(fā)明內(nèi)容