[發明專利]一種己酮可可堿衍生物

無效

• 申請號: 200910144474.2
• 申請日: 2009-08-11
• 公開（公告）號: CN101648951A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發明（設計）人: 徐奎
• 申請（專利權）人: 徐奎
• 主分類號: C07D473/04
• 分類號: C07D473/04;A61K31/522;A61P9/10;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一、技術領域

本發明涉及一種藥用化合物及其制備方法和應用，具體的涉及一種新的己酮可可堿衍生物及其制備方法和應用，特別是用于治療或預防腦血管疾病。

二、背景技術

局部缺血后神經細胞的死亡及由其引起的致命功能缺失，其相應的嚴重神經和/或精神癥候是大多數腦血管疾病的常見臨床特征。包括如中風、短暫性局部缺血性發作、多發梗塞性癡呆、血管和退化(早老性癡呆)混合型癡呆、脊髓損傷和由于頭部受傷導致的大腦創傷等等。

在臨床實踐中，中風(也稱腦血管意外或腦中風)占主流，它是15％所有死亡中的主要原因，因此在死亡原因統計中位居第三，僅次于心臟病與癌癥。它具有極高的病死率和致殘率，主要分為出血性腦中風(腦出血或蛛網膜下腔出血)和缺血性腦中風(腦梗塞、腦血栓形成)兩大類，以腦梗塞最為常見。腦中風發病急，病死率高，是世界上最重要的致死性疾病之一。中風的死亡率也有隨年齡增長而上升的趨勢，由于一直缺乏有效的治療措施。

如幸免于中風，其通常會留下永久損傷，例如麻木、嘴歪眼斜、中樞性癱瘓、周圍性癱瘓、偏癱、失語、失認和失用，這使得必須長期護理患者，患者極大痛苦，親屬的負擔已經在健康服務方面花費的負擔同樣很重。

因此，開發并建立一種有效的藥物治療，其可降低急性死亡及神經損傷程度和復發率，從而改善中風后生活質量是藥物研究中社會和醫療意義的巨大挑戰。

對新的根本治療的嘗試，目前集中在特定干預病理性反應以盡可能終止急性腦局部缺血的進行性過程，從而永久控制局部缺血后神經細胞的損失。目前，基本上遵循兩種策略：一方面是早期疏通動脈系統的用纖維蛋白酶如鏈激酶、尿激酶或重組組織纖溶酶原活化劑對血管栓塞和動脈栓塞阻滯的栓溶；另一方面，目的為在局部缺血狀態下對神經細胞存活的細胞保護作用。

臨床醫師已充分研究過的神經細胞保護原則包括如用鈣拮抗劑(如尼莫地平、尼卡地平、桂利嗪和氟桂利嗪)，興奮性氨基酸拮抗劑(如競爭性和非競爭性N-甲基-D-天門冬氨酸和非NMDA拮抗劑)或神經節甙酯抑制細胞元鈣內流；用磷脂酶、環氧化酶和磷氧化酶抑制劑或血小板活化因子、血栓烷和白三烯拮抗劑阻斷花生四烯酸環合以及清除其有害的代謝產物；用氧游離基清除劑(例如超氧化物岐化酶、過氧化氫酶、α-生育酚、維生素C、銀杏葉、別嘌醇和褪黑激素等)或重金屬螯合劑(例如去鐵胺、EDTA-2Na、BAPTA等)抑制脂類的過氧化；用抗水腫活性物質(如皮質類固醇)限制水腫擴散，用抗凝劑(如肝素)血小板聚集抑制劑(如噻氯匹定、氯吡格雷、阿司匹林、前列環素等)降低血栓傾向；用5-羥色胺1A激動劑(如烏拉地爾)，腺苷調節劑(如丙戊茶堿與長春西汀等)或神經營養因子及其釋放的活化劑來協助內源性保護因子。最大的成功歸功于多種因素干預病理性反應級聯，用相互增強的介質系統網通過合并不同選擇活性藥物，或者更有利的是通過一種最寬藥理作用譜的藥物實現。

上述也包含了茶堿類藥物。本申請人現就藥物化學家、藥理學家與臨床醫師也已經研究過的黃嘌呤結構與具藥理活性化合物做一簡單列于表1。

表1??黃嘌呤類藥物結構

本申請人在研究以上構效關系時，也進行了大量的結構變換，已經意外的發現，當R₁為R₂為CH₃，R₃為R₄為H時，得到了比上述己酮可可堿與丙戊茶堿更優越的化合物(動物相對實驗模型)，因為己酮可可堿與丙戊茶堿是臨床上預防和治療腦血管疾病良好的藥物，因此，此具有更大的預防和治療腦血管疾病的治療潛能。

三、發明內容

本發明的目的是為了提供一種新的具有預防和治療腦血管疾病治療潛能作用的己酮可可堿衍生物，或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物，其結構式如(I)所示：

式中，R代表是直鏈或支鏈C₁～C₅烷基或C₃～C₆環烷基或C₄～C₈環烷基烷基。

本發明中，所述的己酮可可堿衍生物較佳的為1-(5’-氧代己基)-3-甲基-7-[2’-羥基-3’-[(2-羥甲基)甲胺基]丙基]黃嘌呤。