[發(fā)明專利]奧扎格雷氨丁三醇及其組合物、制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910143770.0
• 申請(qǐng)日: 2009-05-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101659640A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-03-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 徐華
• 主分類號(hào): C07D233/56
• 分類號(hào): C07D233/56;C07C215/10;A61K31/4174;A61P7/02;A61P9/00
• 代理公司: 北京元中知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 王明霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種具有抗血小板凝集作用的藥物，具體涉及一種奧扎格雷鹽，更具體涉及奧扎格雷氨丁三醇及其組合物，以及該鹽的制備方法。屬于藥物化學(xué)和藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

奧扎格雷是一種血栓素合成酶抑制劑，能夠特異性的抑制血栓素合成酶，具有抗血小板聚集和解除血管痙攣的作用，能夠抑制腦血栓形成和腦血管痙攣，可用于蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后腦缺血癥狀的改善。

由于奧扎格雷的水溶性較差，因此目前臨床上使用較多的是奧扎格雷鈉鹽的注射液，但是奧扎格雷在水溶液中不穩(wěn)定，可異構(gòu)化后生成順式咪唑甲基肉桂酸，并且?jiàn)W扎格雷鈉水溶液在玻璃容器中長(zhǎng)期放置會(huì)產(chǎn)生不溶異物(Jpn.J.Pharm.HealthCare?Sci.2005，31(9)，761-767。

專利申請(qǐng)CN200610046977.2公開(kāi)了一種新型化合物奧扎格雷賴氨酸，分子式為C₆H₁₄N₂O₂·C₁₃H₁₂N₂O₂，分子量為374.44。由奧扎格雷和L-賴氨酸在30％的乙醇水溶液中進(jìn)行成鹽反應(yīng)獲得，具有抗血小板聚集作用。以?shī)W扎格雷賴氨酸為活性成分與相應(yīng)的藥用敷料組合可制成供靜脈給藥用的制劑，用于治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙，及改善蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后的腦血管痙攣收縮和并發(fā)腦缺血癥狀。

專利申請(qǐng)CN200610082246.3公開(kāi)了一種奧扎格雷鳥(niǎo)氨酸鹽，它用于制備治療蜘蛛網(wǎng)膜下出血后的腦血管痙攣及伴隨的腦虛血癥以及急性期腦血栓癥帶來(lái)的運(yùn)動(dòng)障礙及由血栓素形成的支氣管哮喘的藥物。它是由水不溶性的奧扎格雷與鳥(niǎo)氨酸在水中反應(yīng)后，經(jīng)濃縮干燥或加不溶性有機(jī)溶劑析晶或冷凍干燥后得到，它由奧扎格雷鳥(niǎo)氨酸鹽制成的用于靜脈給藥的輸液劑及可加至5％葡萄糖注射或0.9％氯化鈉注射液中應(yīng)用的注射液、溶媒結(jié)晶分裝粉針及冷凍干燥粉針。

上述的奧扎格雷鹽雖然在提高了奧扎格雷鹽的穩(wěn)定性，但是長(zhǎng)期放置穩(wěn)定性下降，且水溶性、奧扎格雷鹽的純度等方面還有缺陷，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本發(fā)明提出的一種具有抗血小板聚集和解除血管痙攣?zhàn)饔玫男碌膴W扎格雷鹽，即奧扎格雷氨丁三醇。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供了一種化合物即奧扎格雷氨丁三醇，該化合物具有抗血小板聚集和解除血管痙攣的作用，水溶性好，長(zhǎng)期放置其穩(wěn)定性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，且該化合物容易制備，其純度高、收率高。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種穩(wěn)定的具有抗血小板聚集和解除血管痙攣?zhàn)饔玫乃苄粤己玫膴W扎格雷氨丁三醇的制備方法，該方法反應(yīng)條件溫和，制備工序簡(jiǎn)單，原材料簡(jiǎn)單廉價(jià)。

本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供了一種將奧扎格雷氨丁三醇制備成適合于臨床應(yīng)用的藥物組合物，該藥物組合物的劑型可以為小水針、大輸液、注射用凍干粉針或注射用無(wú)菌粉針。

本發(fā)明的第四個(gè)目的在于提供一種奧扎格雷氨丁三醇或奧扎格雷氨丁三醇組合物在制備抗血小板聚集和解除血管痙攣藥物上的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一個(gè)目的，提供一種奧扎格雷氨丁三醇，其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式為：

該化合物的分子式為C₁₃H₁₂N₂O₂·C₄H₁₁NO₃，其熔點(diǎn)為172-176℃。該化合物溶于水，且長(zhǎng)期穩(wěn)定性能好。

該化合物是由奧扎格雷與氨丁三醇進(jìn)行反應(yīng)而制得，從氨丁三醇結(jié)構(gòu)分析，含有三個(gè)羥基，親水性很強(qiáng)，奧扎格雷與氨丁三醇結(jié)合成的奧扎格雷氨丁三醇的溶解性能大大提高，解決了奧扎格雷水溶性差的問(wèn)題。奧扎格雷氨丁三醇結(jié)構(gòu)中，該結(jié)構(gòu)很穩(wěn)定，其注射液長(zhǎng)時(shí)間放置不產(chǎn)生可見(jiàn)異物，從而避免了臨床使用過(guò)程中的一些可能引入污染的環(huán)節(jié)。

本發(fā)明使用的合成原料氨丁三醇適用于酸血癥，有研究表明高尿酸血癥與腦血管病之間存在線性關(guān)系，高尿酸血癥導(dǎo)致腦血管病的機(jī)制尚未完全明確，由于奧扎格雷與氨丁三醇相互之間治療協(xié)同作用，所以本發(fā)明的奧扎格雷氨丁三醇具有更強(qiáng)的抗血小板聚集和解除血管痙攣?zhàn)饔谩?/p>