[發(fā)明專利]氨基二硫代甲酸酯類化合物、其制備方法和應(yīng)用無(wú)效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 200910143757.5 | 申請(qǐng)日： | 2009-05-26 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN101899011A | 公開(kāi)（公告）日： | 2010-12-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 李潤(rùn)濤;葛澤梅;李日東;張?chǎng)?/a>;崔景榮;程鐵明 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 北京大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | C07D239/94 | 分類號(hào)： | C07D239/94;C07D405/12;A61K31/517;A61K31/551;A61K31/5377;A61K31/541;A61P35/00 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 氨基 二硫代 甲酸 化合物 制備 方法 應(yīng)用 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種氨基二硫代甲酸酯類化合物，其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明化合物是一類新的酪氨酸激酶抑制劑，可作為抗腫瘤藥物。
背景技術(shù)
表皮生長(zhǎng)因子受體(ErbB)家族屬于I型受體酪氨酸激酶家族，該家族有四個(gè)成員：ErbB-1(EGFR)，ErbB-2(HER-2)，ErbB-3和ErbB-4。研究表明，在膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等腫瘤細(xì)胞中，EGFR和HER-2均有高表達(dá)，實(shí)體瘤與它們的高表達(dá)之間有著很強(qiáng)的相關(guān)性。因此，近年來(lái)以EGFR和HER-2作為靶點(diǎn)進(jìn)行靶向抗腫瘤藥物研究受到高度重視。
目前，已發(fā)現(xiàn)的EGFR和HER-2抑制劑的主要結(jié)構(gòu)類型有以下5種，即4-氨基喹唑啉類(4-Aminoquinazolines，A)，4-氨基-3-氰基喹啉(4-Aminoquinoline-3-carbonitriles，B)，苯亞甲基丙二腈類(Benzylidenemalononitriles，C)，水楊酰胺類(Salicylanilides，D)和吡咯并三嗪類(Pyrrolotrazines，E)。這5種結(jié)構(gòu)中研究最多的是4-氨基喹唑啉類(A)和4-氨基-3-氰基喹啉(B)類，例如中國(guó)專利申請(qǐng)CN200610023526.7及國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO2008/0033748和WO2008/0033749所公開(kāi)的化合物。并且已發(fā)現(xiàn)了一些抗腫瘤活性很好的化合物，有些已進(jìn)入臨床。
氨基二硫代甲酸酯類化合物是另外一類具有抗腫瘤活性的化合物，李潤(rùn)濤等人在中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)CN01118399.3和CN200410054686.9中公開(kāi)了此類化合物，其中所公開(kāi)的化合物990208(Hyd)和990227是活性較好的兩種化合物。
基于現(xiàn)有技術(shù)對(duì)氨基二硫代甲酸酯類化合物的研究結(jié)果和表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑(EGFR?inhibitor)的研究進(jìn)展，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一類結(jié)構(gòu)全新、活性強(qiáng)、選擇性高、毒性低的表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類有下述通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用鹽：
其中：
A是氮原子或-CCN；
D是-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-(CH2)m-NH-或-CH2CH2CONH-，其中m各自獨(dú)立的是1-3的整數(shù)；
E是硫原子或NR3，其中R3是H、甲基、乙基或苯基；
R是R4R5N-或R6S-，其中R4和R5各自獨(dú)立地是H、烷基或芳基，或R4和R5與所連接的氮原子一起表示取代或未取代的、另外還含有1個(gè)氮原子、氧原子或硫原子的飽和雜環(huán)，其中所述的取代基是C1-4的烷基，所述的C1-4的烷基可被苯基或鹵代苯基一取代或多取代；或其中的R6表示下述基團(tuán)：NC(CH2)q-R7O2C-(CH2)q-(R7O)2B-(CH2)q-
其中R7和R8各自獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、苯基或苯甲基；q是1-3的整數(shù)；
R1選自下述基團(tuán)：鹵素、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、吡啶基甲基或吡啶基甲氧基，其中在所述的苯基、芐基或吡啶基上可具有1-3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基：鹵素、羥基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
n是1-3的整數(shù)；和
R2是H、C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素取代的C1-4烷氧基。
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