[發明專利]制備替諾福韋的新方法

無效

• 申請號: 200910143524.5
• 申請日: 2009-06-03
• 公開（公告）號: CN101906119A
• 公開（公告）日: 2010-12-08
• 發明（設計）人: 仲伯華;朱紅元;何新華;劉河;陳蘭福
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/18;A61P31/20
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

技術領域：

本發明涉及一種抗乙肝病毒和艾滋病病毒的化合物替諾福韋(Tenofovir，PMPA)的制備方法。

背景技術：

替諾福韋(I)的化學名為(R)-{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}膦酸或(R)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤，其結構式為：

替諾福韋屬于無環核苷膦酸類。由于其制備過程一般經過水解步驟，產物是以替諾福韋一水合物(II)的形式提供：

已有文獻報道過的II的合成路線概括起來有三種，具體如下。

合成路線1

該路線先將D-(+)-乳酸異丁酯中的羥基用二氫吡喃(DHP)保護，然后用雙(甲氧基乙氧基)氫化鋁將酯還原成醇III，該醇的對甲苯磺酸酯和腺嘌呤(Adenine)縮合后脫保護基得中間體IV。將IV的羥基用三甲基氯硅烷(TMSCl)保護后再將氨基?；Ｗo，水解脫掉羥基保護基后，在氫化鈉作用下與對甲苯磺酰氧甲基膦酸二異丙酯V_a反應得到中間體VI，將VI的氨基上的保護基脫掉，得到中間體VII_a。用三甲基溴硅烷(TMSBr)將VII_a轉變為相應膦酸三甲基硅酯類VIII，最后水解得II(參見，Holy?A，Masojidkova?M.，Collect?CzechChem?Commun，1995，60：1196～1212)。以上合成路線如合成路線1所示。另外，文獻(Holy?A，Dvorakova?H，DeClerq?E，et?al.，US6653296B1，2003-11-25)對上述路線做了部分改進：省略了氨基的保護及脫保護，其余相同。

該路線在還原制備III時用到特殊還原劑(即，雙(甲氧基乙氧基)氫化鋁)，另外整個路線中多次用到保護及脫保護反應，合成路線較長，操作繁瑣。

合成路線1

合成路線2

該路線從D-(+)-乳酸異丁酯到中間體III與合成路線1相應部分相同，之后該路線將III中的醇羥基用芐基保護，并脫掉另一羥基上的保護基，得到IX。得到IX之后可以經氯甲基化，接著進行Arbuzov反應，得到X(參見，Holy?A，Dvorakova?H，Masojidkova?M.，CollectCzech?Chem?Commun，1995，60(8)：1390～1409)。

也可以將IX成醇鈉后與V_a反應，得到X(參見，Holy?A，Dvorakova?H，DeClerq?E，et?al.，US6653296B1，2003-11-25)。X經催化氫化脫掉芐基，得到XI_a，然后生成對甲苯磺酸酯XII_a。腺嘌呤在氫化鈉作用下，與XII_a反應，得到關鍵中間體VII_a，之后與合成路線1相同。

該路線在還原制備中間體III時用到特殊還原試劑，在制備中間體XIa時用到貴金屬催化劑；另外，整個合成路線中兩次用到保護和脫保護反應，相對合成路線1雖有所縮短，但仍顯得較長。

合成路線2

合成路線3

該路線將(S)-脫水甘油醇還原成二醇，然后經酯交換得到(R)-碳酸丙烯酯；將(R)-碳酸丙烯酯與腺嘌呤反應得手性醇中間體IV，將IV成醇鋰后和對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯V_b反應得到膦酸乙酯類VII_b，然后和三甲基氯硅烷(TMSCl)反應生成VIII，最后水解得II(參見，Munger?J?D，Rohloff?J?C，Schultze?L?M.，US5935946A1，1999-08-10)。合成路線如合成路線3所示。

該路線較為簡短，但該文獻(US5935946A1，1999-08-10)同時指出：所得目的物的光學純度不高(R-型含量約90～94％)，經過手性富集處理可提高產物的光學純度。但該文獻數據表明手性富集處理的收率很不穩定。

合成路線3

為此，目前仍然需要有合成替諾福韋的新方法，以便克服現有方法存在的不足。

發明內容：