[發明專利]制備替諾福韋的新方法

無效

• 申請號: 200910143524.5
• 申請日: 2009-06-03
• 公開（公告）號: CN101906119A
• 公開（公告）日: 2010-12-08
• 發明（設計）人: 仲伯華;朱紅元;何新華;劉河;陳蘭福
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/18;A61P31/20
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

1.制備以下式II化合物的方法，

其包括以下步驟：

1)使式化合物與以下式XIII化合物反應

得到以下式XIV化合物：

2)使式XIV化合物與MH表示的堿金屬氫化物反應，得到醇鈉化合物，然后使該醇鈉化合物與式V所示化合物縮合，

得到以下式XV化合物：

3)使式XV化合物在有機酸催化下水解，得到以下式XI化合物：

4)使式XI化合物與式YSO₂Cl表示的磺酰氯類化合物反應，得到相應的以下式XII的磺酸酯類化合物：

5)在無機堿存在下，使式XII化合物與腺嘌呤縮合，得到式VII化合物：

6)使式VII化合物與式TMSX表示的三甲基鹵硅烷反應，得到式VIII化合物：

接著使式VIII化合物水解，得到式II化合物，

其中：

R選自??????甲基、乙基、正丙基、和異丙基；

R₁和R₂?????各自獨立地選自H、和OCH₃；

M選自??????Li、Na、和K；

M’選自????K、和Cs；

Y選自??????CH₃、苯基、和甲基苯基(優選對甲基苯基)；

X選自??????Br、和Cl。

2.根據權利要求1的方法，其中所述步驟1)是在適宜的有機溶劑中，在有機堿存在下進行。

3.根據權利要求2的方法，其中步驟1)中所述有機堿是選自以下的一種或多種：三乙胺、三丙胺、和三丁胺，優選三乙胺。

4.根據權利要求2或3的方法，其特征在于在步驟1)中：

i)所述的有機溶劑是選自以下的一種或多種：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；和/或

ii)所述的式XIII化合物為三苯基氯甲烷。

5.根據權利要求1至4任一項的方法，其特征在于在步驟2)中：

i)所述的堿金屬氫化物(MH)可以是氫氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀，優選氫化鈉；

ii)所述的溶劑可以是四氫呋喃、或二氧六環；和/或

iii)所述的式V化合物為對甲苯磺酰氧甲基膦酸二異丙酯。

6.根據權利要求1至5任一項的方法，其中步驟3)中所述的有機酸可以是選自以下的一種或多種：甲酸、乙酸、丙酸，優選使用所述有機酸的水溶液，更優選使用乙酸的水溶液。

7.根據權利要求1至6任一項的方法，所述步驟4)是在有機堿存在下在適宜的有機溶劑中進行，其特征在于在步驟4)中：

i)所述有機堿可以是選自以下的一種或多種：三乙胺、三丙胺、三丁胺、和吡啶，優選三乙胺；

ii)所述的有機溶劑可以是選自以下的一種或多種：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、和二氯乙烷；和/或

iii)所述的式YSO₂Cl表示的磺酰氯類化合物是甲磺酰氯。

8.根據權利要求1至7任一項的方法，其特征在于在步驟5)中：

i)所述無機堿可以是選自以下的一種或多種：碳酸鉀、和碳酸銫，優選碳酸鉀；和/或

ii)所述的有機溶劑可以是選自以下的一種或多種：二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，優選二甲基甲酰胺。

9.根據權利要求1至8任一項的方法，其特征在于在步驟6)中：

i)所述式VII化合物是在有機溶劑中與式TMSX化合物反應轉變為相應的式VIII化合物；

ii)所述的TMSX化合物可以是三甲基溴硅烷、三甲基氟硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷，優選三甲基溴硅烷；和/或

iii)所述的式VIII化合物在含水有機溶劑中進行水解

10.權利要求1至9任一項所述方法制備的以下式II化合物：