[發明專利]一種熊膽粉總膽酸提取物及其注射劑的制備方法和用途

有效

• 申請號: 200910143241.0
• 申請日: 2009-05-21
• 公開（公告）號: CN101890048A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: 薛東升
• 申請（專利權）人: 上海凱寶藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K35/413
• 分類號: A61K35/413;A61K9/08;A61P31/04;A61P31/12;A61P11/14;A61P11/10;A61P1/16
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技術領域

本發明涉及中藥制劑的制備方法，具體涉及一種熊膽粉總膽酸提取物及其注射劑的制備方法和用途。

背景技術

目前中藥注射劑越來越受到更多的關注，但由于成分復雜，工藝落后，質量標準欠缺，臨床使用不良反應較多，已被公認為是高風險產品。究其原因，主要是有效成分提取純度不高，無效成分和未知成分不明確。

熊膽粉為熊科動物黑熊或棕熊膽汁的干燥品，采用天然熊膽汁或人工引流熊膽汁。熊膽粉具有清熱鎮驚、明目殺蟲功效。含有膽汁酸類、膽色素類、氨基酸類等多種成分，其中膽汁酸類為其主要有效成分，有清熱解毒、止咳化痰、利膽作用，多以牛磺酸或甘氨酸的結合物形式存在，水解后可得到多種游離膽汁酸，如熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、膽酸、去氧膽酸等，其中熊去氧膽酸含量最高，鵝去氧膽酸次之，二者為同分異構體，往往不易分離。從藥理作用看，熊去氧膽酸與鵝去氧膽酸均具有抗菌、抗炎、解熱、止咳和溶解膽石作用，但熊去氧膽酸的效果要強于鵝去氧膽酸，況且鵝去氧膽酸的副作用較明顯，口服給藥時會出現腹痛、腹瀉現象，靜脈給藥時會產生一定的溶血性，而熊去氧膽酸在正常用量下基本無不良反應。因此在生產熊去氧膽酸時要盡可能降低其所含鵝去氧膽酸的含量。

熊膽粉用于注射劑的制備已有報道及產品上市，但其提取的目的物一般是以牛磺熊去氧膽酸和牛磺鵝去氧膽酸為主的總結合膽汁酸，雖然工藝簡便，但不易提純，尤其不能控制兩種主要結合膽汁酸的比例，副作用較大。

目前從熊膽粉中提取熊去氧膽酸的方法主要是通過堿水解皂化、中和酸化、乙酸乙醋提取、乙酸乙酯結晶及重結晶等步驟來完成，收率約10％，所得結晶物中熊去氧膽酸的含量較低，一般在60％左右，鵝去氧膽酸含量較高，一般在25％以上，并且結晶物的顏色較深，一般為黃色或淡黃色，說明雜質含量較多，不適于用于一些特殊劑型的藥品，如注射劑等。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種熊膽粉總膽酸提取物的制備方法，該方法能夠提高熊膽粉總膽酸提取物中熊去氧膽酸提取收率和純度，同時降低鵝去氧膽酸的含量。

本發明的另一目的是提供用上述熊膽粉總膽酸提取物制成注射劑的方法。

本發明的又一目的是提供上述方法制備的熊膽粉總膽酸提取物及其注射制劑的制藥用途，主要用于抗菌、抗病毒、止咳化痰和保肝利膽等方面的制藥用途。

本發明熊膽粉總膽酸提取物制備方法具體是通過以下技術方案來實現的。

一種熊膽粉總膽酸提取物的制備方法，其包括如下步驟：

a、乙醇提取：將熊膽粉與乙醇和活性炭混合，加熱沸騰回流提取0.5-2小時；

b、皂化反應：將乙醇提取液回收乙醇至無醇味，濃縮液加水稀釋，再加固體氫氧化鈉，攪拌溶解，在90-120℃下進行皂化反應，反應時間為16-24小時；

c、中和反應：皂化反應結束后加入鹽酸調節pH值至1-6，析出沉淀，過濾得到熊膽粉提取物粗品；

d、粗品干燥：熊膽粉提取物粗品采用100℃以下溫度干燥；

e、乙酸乙酯提取：將粗品干燥后粉碎，加入活性炭和乙酸乙酯回流提取2-4次，提取時間為0.5-1.5小時；

f、乙酸乙酯結晶：將步驟e中乙酸乙酯提取液合并，回收乙酸乙酯，0-30℃放置，析出結晶；

g、乙醇結晶：將乙酸乙酯結晶物加乙醇溶解制得溶液，加入活性炭脫色，過濾，醇液濃縮，析出結晶，過濾，結晶干燥即得。

其中，在步驟a中，所述乙醇濃度為50％-95％，乙醇用量為熊膽粉重量的5-15倍，活性炭用量為熊膽粉重量的10％-20％。

其中，在步驟b中，所述濃縮液加水稀釋至熊膽粉重量的8-12倍，氫氧化鈉重量為稀釋藥液重量的10％-20％。

其中，在步驟c的中和反應中，所述鹽酸濃度為2M-12M。

其中，在步驟e中，所述活性炭用量為粗品用量的10％-20％，乙酸乙酯用量為粗品用量的5-15倍。

其中，在步驟f中還可以增加用乙酸乙酯重結晶的步驟。

其中，在步驟f中，乙酸乙酯提取液合并溶液量為粗品重量的2-8倍。

其中，在步驟g中，加入乙醇的用量為乙酸乙酯結晶物重量的4-8倍，加入活性炭為溶液重量的1％-5％，醇液濃縮的液量為乙酸乙酯結晶物重量的2-4倍。

以上用量均按照重量計算，所用乙醇可用甲醇替代，所用鹽酸可用硫酸替代，相應的工藝條件不變。

本發明還提供了將上述方法制得的熊膽粉總膽酸提取物制成注射劑的方法，包括如下步驟：