[發明專利]艾拉莫德的衍生物,其制備方法和藥物應用

無效

• 申請號: 200910143111.7
• 申請日: 2009-05-15
• 公開（公告）號: CN101597271A
• 公開（公告）日: 2009-12-09
• 發明（設計）人: 楊喜鴻
• 申請（專利權）人: 楊喜鴻
• 主分類號: C07D311/22
• 分類號: C07D311/22;A61K31/352;A61P19/02;A61P19/04;A61P29/00;A61P19/00;A61P21/00
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技術領域

本發明屬于藥物技術領域，涉及艾拉莫德的衍生化合物、及其制備方法和它在藥物中的應用。

背景技術

艾拉莫德(Iguratimod，T-614)，化學名稱為N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名：N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl]-methanesulfonamide，分子結構式如下：

分子式C₁₇H₁₄N₂O₆S，分子量374.4。

艾拉莫德是一種新的選擇性抑制環氧化酶-2的非甾體抗炎藥，具有解熱鎮痛、抗關節炎、免疫調節作用，對治療風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎和強直性脊柱炎具有優異的療效，也可以緩解肌肉、軟組織的損傷而引起的疼痛及關節疼痛等，它不僅能選擇性抑制環氧化酶-2，而且能調節T-細胞，可抑制細胞因子(包括白介素-1，6，8)的產生和抑制淋巴細胞的增生，具有自身免疫調節作用，療效確切，副作用小，起效迅速，且對其它藥物治療無效的患者有效。

日本特開2001-240540的特許公報公開了艾拉莫德的化合物結構、制法和用途；中國專利申請公開號CN1931159A公開了一種微粉化的艾拉莫德及其制備方法，以期望通過使艾拉莫德微?；瘉砀纳扑目诜苿┤艹龆群蜕锢枚龋恢袊鴮＠暾埞_號CN1944420A公開了一種艾拉莫德的結晶形態及其組合物；中國專利申請公開號CN101095671A公開了一種艾拉莫德口服雙層控釋制劑；中國專利申請公開號CN1531925A公開了一種制備古拉替莫(艾拉莫德)固體制劑的工藝及其固體制劑；中國專利申請公開號CN1462748A提供了艾拉莫德的一種制備方法；中國專利申請公開號CN1451373A提供了涉及艾拉莫德片劑及其制備方法。

艾拉莫德作為新型高效的非甾體抗炎藥物也存在不足：一是艾拉莫德難溶于水，當口服給藥時，因為藥物在水中的難不溶性，導致含有艾拉莫德的制劑組合物中，其活性成份在水中不易濕潤和不擴散，用常規的制劑輔料和分散系統制備的口服劑型在胃腸液中易于結晶或沉淀析出而不能溶出，極大地影響了藥物的溶出和吸收利用，存在不利因素；二是艾拉莫德化合物的質輕、易產生靜電作用，導致艾拉莫德化合物(原料藥)會聚集成棉絮狀，缺乏脆性，難于粉碎，流動性很差，在制劑制備中難以和藥用輔料混合均勻，對艾拉莫德的制劑制備和質量的提高帶來很大困難，也不利于工業大生產的需要；三是艾拉莫德的穩定性較差，會發生降解作用，這會給藥物制劑的儲存和質量安全性帶來隱患。

為了生產藥物制劑，常常有利地采用含有酸基或堿基的特定鹽形式的藥物活性化合物，它們具有例如更好的溶解性、更好的溶出和吸收行為、更好的穩定性或通常更好的性能曲線。使用特定鹽，還可對活性化合物或藥物制劑的制備有利，或者對符合藥物監管當局的要求有利。

因此，在不改變艾拉莫德化合物的藥理性質的前提下，改善艾拉莫德的水溶解性、流動性、易于粉碎性、穩定性等是十分重要的和有意義的。

發明內容

發明人經過實驗發現，艾拉莫德的磺酰胺基團上的氫元素具電離傾向，易于與堿性物質成鹽，這給提高艾拉莫德化合物的水溶性帶來可能。然而，在考慮改善水溶解性時，也要考慮到不能改變和破壞艾拉莫德的藥理作用，而且要對人體安全無毒，還要考慮到所成鹽化合物應當具有良好的穩定性，以方便于艾拉莫德的衍生物鹽作為藥物活性成分應用于藥物制劑。

基于以上考慮和要求，本發明人通過實驗和篩選，得到艾拉莫德的衍生物，取得了滿意的效果。

本發明提供了艾拉莫德的衍生物、其水合物和溶劑化物，及其制備方法和它們在藥物中的應用。

本發明提供了一種具有通式(I)的化合物、其水合物及溶劑化物：

式中M是堿金屬、堿土金屬或銨，例如鈉、銨、鎂、鈣等，即M＝Na，NH₄，1/2Mg或者1/2Ca。特別地，優選M為Na或NH₄，即艾拉莫德的鈉鹽、艾拉莫德的銨鹽。

其中，艾拉莫德鈉的結構式如下：

化學名稱為N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺鈉鹽；

艾拉莫德銨的結構式如下：

化學名稱為N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺銨鹽；

艾拉莫德鎂的結構式如下：