[發明專利]高藥物載荷片劑

無效

• 申請號: 200910142577.5
• 申請日: 2003-04-22
• 公開（公告）號: CN101653424A
• 公開（公告）日: 2010-02-24
• 發明（設計）人: C-P·盧夫特恩施泰納;J-C·比安希;J·奧戈爾卡;O·卡爾布
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/26;A61K9/28;A61K47/38;A61K31/505;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;隋曉平

本申請為2003年4月22日提交的、發明名稱為“高藥物載荷片劑”的PCT申請PCT/EP03/04151的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2004年10月20日，申請號為03808869.X。

技術領域

本發明涉及包含在此稱為化合物I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺或其可藥用鹽的藥物片劑。

背景技術

化合物I具有式(1)的結構，

化合物I的游離堿及其可藥用鹽在歐洲專利申請0564409中公開。化合物I的甲磺酸鹽以及化合物I的甲磺酸鹽的α和β晶形在國際專利申請WO?99/03854中公開。

通常，所開具的用于治療白血病的化合物I的甲磺酸鹽的日劑量較高，例如成年人400-800mg。因此，需要方便施用者并能提供化合物I的日劑量的口服劑型。

發明內容

因此，本發明提供了具有高藥物載荷的片劑，其包含以約30％至80％、例如至少約35、40、45或55％至約例如60、65、70、75或80％、優選大于55％的量存在的藥理學有效量的化合物I或其可藥用鹽。具體而言，化合物I的量可以是基于片劑總重量計45至80％，例如50至70％。

化合物I可以是游離堿形式或其可藥用鹽形式，例如單甲磺酸鹽形式。活性部分相當于游離堿形式的化合物I。例如，119.5mg化合物I的甲磺酸鹽相當于100mg化合物I游離堿活性部分。

本發明還提供了包含以下成分的片劑：

(a)藥理學有效量的化合物I，和

(b)至少一種適于制備片劑的可藥用賦形劑，

其中：以基于片劑總重量計的活性部分的含量百分比計算，化合物I或其可藥用鹽的量為約30％至80％，例如至少約35、40、45、50或55％至約例如60、65、70、75或80％，優選大于55％。具體而言，化合物I的量可以是基于片劑總重量計，活性部分為45至80％，例如50至70％。

另一方面，本發明提供了其中化合物I為晶體形式的片劑。

本發明的另一方面，使用化合物I的單甲磺酸鹽。

在本發明的一項優選實施方案中，化合物I的單甲磺酸鹽為晶體形式，例如α或β晶形，最優選化合物I的單甲磺酸鹽為β晶形。

片劑中可以存在一種或多種可藥用賦形劑，例如常規使用的那些，例如(1.1)至少一種粘合劑，例如微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素，(1.2)至少一種崩解劑，例如交聯聚乙烯吡咯烷酮，例如(1.3)至少一種助流劑，例如膠態二氧化硅，(1.4)至少一種潤滑劑，例如硬脂酸鎂和/或(1.5)基礎包衣(basic?coating)。在本發明的片劑中，使用微晶纖維素作為粘合劑。

參考了大量關于這些主題的文獻，在此提及的其它賦形劑以及操作方法具體參見Handbook?of?Pharmaceutical?Excipients，第3版，編輯ArthurH.Kibbe，美國藥學會，華盛頓，美國和藥學出版社，倫敦；和Lexikon?derHilfsstoffe?für?Pharmazie，Kosmetik?and?angrenzende?Gebiete，編輯H.P.Fiedler，第4版，Edito?Cantor，Aulendorf以及更早的版本，在此將其引入作為參考。

粘合劑(1.1)包括但不限于：淀粉，例如馬鈴薯、小麥或玉米淀粉；微晶纖維素，例如產品如或羥丙基纖維素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素，例如羥丙基甲基纖維素-2910型USP、羥丙甲纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，例如BASF的K30。優選使用羥丙基甲基纖維素-2910型USP。

本發明的適宜崩解劑(1.2)包括但不限于：玉米淀粉；CMC-Na；CMC-Ca；微晶纖維素；交聯PVP，例如已知的以商標名市售可得的、由ISP公司市售可得的交聯PVP或XL；海藻酸；藻酸鈉和瓜爾膠。優選使用交聯PVP，例如

作為助流劑(1.3)，可以使用以下物質中的一種或多種：二氧化硅；膠態二氧化硅，例如無水膠態二氧化硅，例如200、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉和滑石粉。優選使用無水膠態二氧化硅或/和膠態二氧化硅。

作為潤滑劑(1.4)，可以使用以下物質中的一種或多種：硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣、PEG?4000-8000和/或滑石粉。優選使用硬脂酸鎂。

根據具體需要的片劑性質，可通過常規實驗選擇和使用這些賦形劑中的一種或多種。