[發明專利]一種99mTc腫瘤顯像藥物腦靶向脂質體制劑及其應用

無效

• 申請號: 200910141973.6
• 申請日: 2009-06-12
• 公開（公告）號: CN101920024A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發明（設計）人: 賈紅梅;謝英;鄭婷婷;周鶴翔
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61K51/12;A61K103/10
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技術領域

本發明涉及一種^99mTc腫瘤顯像藥物腦靶向脂質體制劑及其在人體和動物器官顯像中的應用，尤其是在腦瘤早期診斷中的應用，屬于放射性藥物學和藥物制劑學技術領域。

背景技術

流行病學研究顯示，我國腫瘤患者死亡率呈明顯上升趨勢。早期診斷和治療會給腫瘤患者帶來更多治愈的機會和更好的效果。臨床上常用的非特異性腫瘤顯像劑有^99mTc-甲氧基異丁基異腈(^99mTc-MIBI)，^99mTc(V)-二巰基丁二酸鈉(DMSA)，⁶⁷Ga-枸櫞酸鹽(citrate)，²⁰¹TlCl等。

目前，85％的核醫學臨床診斷藥物是^99mTc-放射性藥物。但是，迄今為止，尚未有一種^99mTc標記的腦瘤顯像劑能夠適用于臨床顯像研究。由于血腦屏障(blood?brain?barrier，BBB)的存在，腦瘤的早期診斷一直是診斷界的難題。基于BBB的結構功能特點，藥物跨越BBB的途徑有以下四種：開放BBB上微血管內皮細胞間的緊密連接增加藥物的通透性；修飾藥物制成前體藥物通過脂溶性實現融膜擴散；利用MDR逆轉運對抗p-糖蛋白(p-gp)外排作用；特異受體介導的吞飲。眾所周知，發現一個容易跨越BBB的脂溶性分子量小于500道爾頓的新藥并非一件易事，而一個給藥系統的研究成功將會給已知的CNS藥物帶來新的應用前景。脂質體作為一種新型藥物載體(脂質體為磷脂在水中分散而得，其在結構上為單層或多層泡囊。而且脂質體具有生物相容性和生物可降解性)，將藥物載于趨腦性脂質體中，通過脂質體與細胞的融合、內吞等相互作用是增加藥物腦攝入的一種方法。緩激肽類似物RMP-7已被報道是靶向BBB的良好導向化合物，但由于它開放BBB的時效性，RMP-7在向FDA申報臨床III期中被停滯。本發明發現用DSPE-PEG-NHS鍵合RMP-7后，制備的主動靶向脂質體將大大降低其毒性，更有利于RMP-7的應用，經文獻檢索，未發現關于RMP-7毒性改善的相關報道。

為實現^99mTc顯像藥物在腦瘤診斷中的應用，本發明采用脂質體和主動靶向脂質體包載^99mTc藥物。以^99mTcN-NOET(^99mTc-氮-(N-乙基-N-乙氧基二硫代氨基甲酸鹽))為示例藥物，研制^99mTcN-NOET藥物脂質體制備工藝及處方優選；經動物實驗研究發現^99mTcN-NOET脂質體血管給藥后在小鼠腦組織的分布以及SPECT顯像效果均好于游離的^99mTcN-NOET。說明^99mTc顯像藥物脂質體制劑在腦瘤臨床診斷上較游離^99mTc藥物具有更廣闊的應用前景。經文獻檢索，目前沒有^99mTc顯像藥物脂質體制劑在腦部腫瘤中應用的研究報道。

發明內容

1.本發明的創新點之一在于發現以緩激肽類似物RMP-7作為導向分子制備的主動靶向脂質體可明顯降低RMP-7無效開放BBB的可能性，此種給藥系統更有利于載藥。

緩激肽類似物RMP-7能夠和BBB上微血管內皮細胞上的B₂受體相互作用增加血管通透性。其暫時性無效開放BBB會造成腦脊液蛋白或其他有毒物質流入腦組織，因此RMP-7在向FDA申請臨床III期實驗時被停滯。本發明通過將RMP-7與DSPE-PEG-NHS鍵合后形成的DSPE-PEG-RMP-7插入脂質體膜，制備主動靶向脂質體，大鼠靜脈給藥后，死亡率為0％。細胞活性實驗發現RMP-7接在脂質體上其活性未發生改變。因此將RMP-7作為導向分子接在脂質體上不僅能繼續發揮其靶向BBB的作用，而且毒性明顯降低。

2.該發明的創新點之二是提出用腦靶向脂質體包載^99mTc顯像藥物。