[發明專利]左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法

有效

• 申請號: 200910139254.0
• 申請日: 2009-04-25
• 公開（公告）號: CN101550089A
• 公開（公告）日: 2009-10-07
• 發明（設計）人: 應忠芳
• 申請（專利權）人: 應忠芳
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07C227/18
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司
• 代理人: 王江成

技術領域

本發明涉及一種頭孢類抗生素原料的制備方法，特別是一種頭孢拉定的中 間體左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法。

背景技術

隨著青霉素使用的逐漸減量及半合成抗生素及頭孢類產品的飛速發展，為 青霉素發展下游產品開辟了廣闊的道路。據近年來的產品統計，世界基本藥物 中僅氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定幾個品種 已達到幾萬噸。另外，隨著阿莫西林(羥氨芐青霉素)、頭孢氨芐、歐意(頭孢羥 氨芐)、頭孢克羅口服劑的大量上市，該系列產品將得到更快發展。

左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的英文名稱為：

(R)-(+)-alpha-[(3-Methoxy-1-methyl-3-oxo-1-propenyl)amino]-1，4-cyclohexadiene-1 -acetic?acid?sodium?salt，其化學結構式為：

它是頭孢拉定的側鏈，也是生產頭孢拉定藥物的重要中間體。目前制備方法主要 是將苯甘氨酸與金屬鈉在液氨介質下反應生成雙氫苯甘氨酸，然后雙氫苯甘氨 酸與甲醇鈉、乙酰乙酸甲酯在“甲基異丁基甲酮(MIBK)”介質作用下反應生成 雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽，脫出有機介質后在異丙醇溶劑作用下離心、干燥得 到純品。現在生產廠家普遍采用“甲基異丁基甲酮(MIBK)”作為溶媒，由于 MIBK價格較高，目前價格在15000元/噸左右，單耗在0.6-0.7kg/kg鄧鈉鹽產 品，且鄧鈉鹽的收率也不高。由于此法得到的產品中含有少量的MIBK，對后續 產品頭孢拉定的生產造成影響，中間體中含有酮，影響了產品的收率。中國專 利CN101231133A提供了一種D-二氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽中間產品的閃蒸干燥 方法，但是該方法并沒有從改進工藝本身來提高產品的收率和純度。

發明內容

本發明的目的是提供一種生產成本低，收率高，且產品質量好的左旋雙氫 苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法。

本發明的反應式如下：

+CH₃ONa+CH₃COCH₂COOCH₃(烴化)→

本發明為達到以上目的，是通過如下的技術方案來實現的：

一種左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法，以雙氫苯甘氨酸、甲醇鈉 和乙酰乙酸甲酯為原料，在溶媒的作用下反應生成雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽， 其特征在于：所述的甲醇鈉以甲醇鈉甲醇溶液的形式加入，所述的甲醇鈉甲醇 溶液采用金屬法制得。

本發明中采用的起始原料甲醇鈉是采用金屬鈉法制得的甲醇鈉甲醇溶液， 具體制備方法同文獻《利用金屬鈉制備甲醇鈉的生產工藝》(孫向東、孫旭化等， 化工生產與技術，2003，10(5))，此法制備的甲醇鈉甲醇溶液其甲醇鈉純度較高， 解決了現有技術中采用堿法制得的甲醇鈉甲醇溶液由于游離堿等雜質含量偏高 而導致鄧鈉鹽產品吸光度高的不足。作為優化，所述的甲醇鈉甲醇溶液中甲醇 鈉的濃度為5％-30％。

作為優化，本發明的左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法，采用二甲 苯作溶媒，溶媒單耗是0.35～0.45kg/kg，可避免產品中殘留有機溶劑MIBK，本 方法制備的產品左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的收率以雙氫苯甘氨酸計達到了 175％左右，大大降低了生產成本，同現有技術的方法相比，每噸可降成本 7000-10000元/噸。

作為優化，減壓蒸餾時溫度不高于55℃。由于左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉 鹽屬熱敏性物質，受熱后易分解為苯甘氨酸鄧鈉鹽。因此在生產過程溫度不能 太高，并且保存時要抽真空充氮氣并且冷藏。

根據本發明的左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法所得到的產品，其 可達到如表1所示的技術指標。

表1

具體實施方式

下面通過實施例并結合表2，對本發明的技術方案作進一步具體的說明。

表2?????????????單位：kg

^*括號內為甲醇鈉的質量濃度。