[發明專利]注射用鹽酸多西環素的生產工藝

有效

• 申請號: 200910138666.2
• 申請日: 2009-05-12
• 公開（公告）號: CN101555215A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: 韓宇東;許禮貴
• 申請（專利權）人: 海口奇力制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C237/26
• 分類號: C07C237/26;C07C231/24;A61K31/65;A61K9/19;A61J3/02;A61P31/00;A61P31/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱建新

技術領域

本發明涉及一種注射用鹽酸多西環素的生產工藝。

背景技術

多西環素(doxycycline)為廣譜抑菌劑，高濃度時具殺菌作用。許多立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、非典型分枝桿菌屬、螺旋體也對本品敏感。本品對革蘭陽性菌作用優于革蘭陰性菌，但腸球菌屬對其耐藥。其他如放線菌屬、炭疽桿菌、單核細胞增多性李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、奴卡菌屬、弧菌、布魯菌屬、彎曲桿菌、耶爾森菌對本品敏感。本品對淋病奈瑟菌具一定抗菌活性，但耐青霉素的淋病奈瑟菌對多西環素也耐藥。多年來由于四環素類的廣泛應用，臨床常見病原菌對本品耐藥現象嚴重，包括葡萄球菌等革蘭陽性菌及多數革蘭陰性桿菌。

本品為消除四環素分子中不穩定部分后的產品；四環素遇酸，6位羥基與5a位氫脫水形成去水四環素(anhydrotetracycline)失去抗菌活性。經修飾后對酸穩定并兼具優異的藥物動力學性能。本品與四環素類抗生素不同品種之間存在交叉耐藥。本類藥物進入菌體內發揮抑菌作用。在胞漿內，藥物與核糖體30S亞基的A位特異性結合，阻止氨基酰tRNA(亦稱氨酰tRNA)進入A位，阻礙肽鏈延長和蛋白質的合成。藥物尚可使細菌細胞膜通透性改變，導致胞內核苷酸及其他重要成分外漏，從而抑制細菌DNA的復制。高濃度時也具有殺菌作用。

本品口服吸收完全，約可吸收給藥量的90％以上，進食對本品吸收的影響小。單劑口服本品100mg后，血藥高峰濃度為1.8～2.9mg/L。吸收后廣泛分布于體內組織和體液，多西環素有較高的脂溶性，對組織穿透力較強，在胸導管淋巴液、腹水、腸組織、眼和前列腺組織中均有較高濃度，約為血藥濃度的60％～75％，在膽汁中濃度可達同期血藥濃度的10～20倍，表觀分布容積(Vd)為0.7L/kg。蛋白結合率為80％～93％，血消除半衰期(t_1/2)為12～22小時，腎功能減退者t_1/2延長不明顯。本品部分在肝內代謝滅活，主要自腎小球濾過排泄，給藥后24小時內可排出約35％～40％。腎功能損害患者應用本品時，藥物自胃腸道的排泄量增加，成為主要排泄途徑，因此本品是四環素類中為腎衰病人感染最安全的藥物之一，并對腸道菌群影響較小。血液或腹膜透析不能清除本品。

多西環素為以發酵產生的土霉素堿原料經氯化、脫水、氫化成鹽，置換而得，藥典中將從起始原料帶入、生產過程中氫化反應不完全、反應副產物等雜質，如：雜質A-6-多西環素(6-epidoxycycline)、雜質B-美他霉素(甲烯土霉素metacycline)、雜質C-4-多西環素(4-epidoxycvcline)、雜質D-4、6-多西環素(4-epi-6-epi-doxycycline)、雜質E-土霉素(oxytetracycline)、雜質F-2-acetyl-2-decarbamoyldoxycycline等統稱之為有關物質，因其療效低、毒性大(其中：6-多西環素又稱多西環素β-差向異構體毒性大)，藥典對其做限量規定。《中國藥典》(2005年版)、《英國藥典》(1998年版)、《美國藥典》(25版)、《歐洲藥典》(6版)對其原料和制劑中有關物質檢查均采用高效液相色譜法對其限量進行控制。

發明內容

本發明的目的是提供一種注射用鹽酸多西環素的生產工藝，所制得的鹽酸多西環素純度高，副作用小，更適合于用于注射用鹽酸多西環素的原料。

為達到上述目的，本發明所提供的技術方案是：一種注射級鹽酸多西環素，由下述步驟制作而成：

(1)、在溶解罐加入3倍口服級鹽酸多西環素重量的28～32℃的無菌無水甲醇，再加入鹽酸多西環素攪拌溶解，加入活性炭攪拌，并在30min內降溫到23～27℃，靜置30min后用0.45μm濾膜過濾；

(2)、混合液依次經過0.45μm鈦棒過濾器、0.22μm及0.01μm濾芯超濾除菌，過濾后送入無菌萬級區潔凈干燥間結晶罐內；

(3)、真空干燥：將混合液加熱到48～52℃進行真空干燥；

(4)、往結晶罐加入3倍鹽酸多西環素重量的無菌無水乙醇，攪拌成混懸液，在25℃±2放置4小時轉晶；用輸液泵輸送到經清洗消毒的三合一無菌干燥機中，再用鹽酸多西環素重量3倍的無菌無水乙醇洗滌二次后，采用45～55℃之間的熱風干燥10～12小時，即得到注射級鹽酸多西環素。

一種注射用鹽酸多西環素凍干粉針劑，包括有重量份數比為115∶380∶300∶2.9的注射級鹽酸多西環素、維生素C、甘露醇和焦亞硫酸鈉。

注射用鹽酸多西環素凍干粉針劑的生產工藝，包括以下步驟：