[發明專利]一種檢測頭孢西丁產品中雜質的方法

有效

• 申請號: 200910137569.1
• 申請日: 2009-05-14
• 公開（公告）號: CN101556262A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: 張志蘭;曾袆華;李捷
• 申請（專利權）人: 海口市制藥廠有限公司
• 主分類號: G01N30/36
• 分類號: G01N30/36;G01N30/74;C07D501/57
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司
• 代理人: 曹津燕

技術領域

本發明涉及一種檢測頭孢西丁產品中雜質的方法，具體涉及一種采用 高效液相色譜檢測頭孢西丁產品中雜質的方法。

背景技術

頭孢西丁屬于第二代頭孢菌素類藥物，是一種由頭霉素C經化學修飾 衍生而來的半合成廣譜殺菌藥，其殺菌作用源于能夠抑制細菌細胞壁的合 成。相對于第一代頭孢菌素，頭孢西丁對第一代頭胞菌素耐藥的多數革蘭 陰性菌的作用明顯增強，對厭氧菌有高效；對多種β-內酰胺酶更穩定；對 腎臟的毒性也有所降低。頭孢西丁的化學結構獨特(見式I所示結構)，其 結構中的甲氧基處于“反式”，能阻礙β-內酰胺酶接近β-內酰胺環，減低 酶對藥物的親和，從而保護β-內酰胺環不被破壞，使其對多種β-內酰胺酶 的穩定性比多數頭孢菌素更強，具有極高的穩定性，尤其對眾多質粒或染 色體介導的β-內酰胺酶高度穩定，不易被β-內酰胺酶水解。

與其他頭孢菌素相比，頭孢西丁抗菌譜更廣，更均衡，對革蘭氏陽性 和陰性、厭氧菌或需氧菌皆有較強活性。其抗菌譜較第一代頭孢菌素進一 步擴大，許多耐第一代頭孢菌素的革蘭陰性菌(如腸桿菌、吲哚陽性變形 桿菌等)對頭孢西丁敏感。頭孢西丁這一對需氧菌和厭氧菌均具有較強活 性的特性，使其在臨床治療厭氧菌感染或混合感染中可能成為有前途替代 目前聯合用藥的一種選擇。頭孢西丁的抗菌譜廣、抗菌活性強、毒性低， 深受醫生和廣大病人的歡迎，具有優異的臨床結果，成功地用于治療革蘭 氏陽性、陰性需氧菌和厭氧菌引起的多種感染，其中包括上下呼吸道感染， 泌尿道感染，腹膜炎以及其它腹腔內、盆腔內感染，婦科感染，骨、關節 和軟組織感染，敗血癥等。由于頭孢西丁見效快、劑量小、副作用低，臨 床療效顯著，非常值得提倡應用。據報道，應用頭孢西丁治療各種感染， 總有效率為74％。內科病人中支氣管炎、肺炎、肺膿腫等呼吸道感染的有 效率為72.6％；急、慢性尿路感染的有效率分別為99.5％和77.8％。化膿 性骨關節炎、骨髓炎、皮下膿腫等的有效率為66.7％。病原菌以革蘭陰性 桿菌為主，治療后細菌清除率為71.6％；大腸桿菌和肺炎桿菌的清除率分 別為89.6％和65.7％。金葡菌等革蘭陽性球菌的清除效果也比較滿意。外 科、泌尿科和婦產科病人中臨床有效率分別為71.6％、71.0％和85.2％，3 組病人的總細菌清除率為75.2％，其中大腸桿菌、肺炎桿菌和沙雷菌屬的 清除率分別為79.2％、82.1％和60.0％，革蘭陽性和陰性球菌的細菌清除率 為83.3％。文獻資料顯示頭孢西丁對革蘭陽性需氧菌感染的療效與頭孢唑 啉和頭孢孟多相似，對革蘭陰性需氧菌感染、厭氧菌感染以及厭氧和需氧 混合感染的療效比頭孢噻吩更佳。下呼吸道感染的有效率為80％，其中包 括其他抗生素治療無效者。由于頭孢西丁對需氧和厭氧菌(尤其是脆弱擬 桿菌)皆有作用，所以用于治療腹腔內和女性生殖道感染的臨床有效率超 過85％。應用頭孢西丁治療免疫缺陷者感染也獲得良好療效，且很少不良 反應發生。

通常，以頭孢噻吩為原料，通過甲氧基化、去乙酰化、氨甲氧酰化三 步反應合成頭孢西丁鈉。具體來說，首先，在合成7-α-甲氧基-7-[(2-噻吩 基)乙酰氨基]-4-頭孢烷酸環己胺鹽的過程中，通過williamson反應在頭孢 噻吩主核的7位生成甲氧基；其次，在合成3-羥甲基-7-α-[(2-噻吩基)乙酰 氨基]-4-頭孢烷酸醋酸芐星鹽的過程中，中間體頭孢烷酸環己胺鹽水解生 成去甲酰氨基西丁，這樣導致終產品中含有去甲酰氨基西丁、δ-3-西丁、 噻吩內酯和西丁內酯等幾種主要雜質，這些雜質在制劑使用過程中易導致 過敏等不良反應，因此在生產過程中控制這四種雜質的含量是非常重要 的。現有的檢測方法多采用自身對照法測定有關物質，僅對單個雜質或總 雜質的含量進行測定，而不能同時對產品中的四種雜質加以區分并分別進 行定量研究。

發明內容

因此，本發明的目的是提供一種能夠同時有效定量檢測頭孢西丁產品 中四種雜質去甲酰氨基西丁、δ-3-西丁、噻吩內酯和西丁內酯的方法。

用于實現本發明的上述技術目的的技術方案如下：

一種采用高效液相色譜檢測頭孢西丁產品中雜質的方法，該方法包括 采用反相十八烷基鍵合相硅膠色譜柱，以用磷酸調節pH為3.5的0.7％(重 量/體積)磷酸氫二鉀水溶液作為流動相A，乙腈作為流動相B組成混合流 動相，按照以下條件進行梯度洗脫：

0至5分鐘：流動相A與流動相B的體積比為95∶5；