[發(fā)明專利]月桂酰脯氨酰氨基酸甲酯作為新型促透劑的合成方法及其應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910136620.7
• 申請(qǐng)日: 2009-05-08
• 公開（公告）號(hào): CN101538236A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 崔國(guó)輝;崔純瑩;范盈
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D207/16
• 分類號(hào): C07D207/16;C07D403/12;A61K47/22;A61K45/08;A61K9/06;A61K9/00;A61K9/02;A61K31/4422;A61K31/60;A23L1/30;A01N25/00;A61K8/00
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所
• 代理人: 王 為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新型經(jīng)皮給藥滲透促進(jìn)劑的制備方法，以及其對(duì)親脂性藥物尼莫地平和親水性藥物水楊酸的促進(jìn)滲透應(yīng)用。屬生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

近十年來(lái)，經(jīng)皮吸收系統(tǒng)一直是醫(yī)藥領(lǐng)域重要的研究和開發(fā)對(duì)象。該類制劑為一些長(zhǎng)期性疾病及慢性疾病的治療及預(yù)防創(chuàng)造了一種簡(jiǎn)單方便，是一類行之有效的給藥方式。其有避免首過(guò)效應(yīng)，改善病人的順應(yīng)性，減少給藥次數(shù)，提高安全性等優(yōu)點(diǎn)。

由于經(jīng)皮給藥有諸多優(yōu)點(diǎn)，經(jīng)皮給藥滲透促進(jìn)劑的研究成為藥學(xué)工作者研究的熱點(diǎn)，早在1970年，有研究者成功地應(yīng)用二甲基亞礬和二甲基己酞胺促進(jìn)甾體藥物局部給藥并且獲得了專利；1976年美國(guó)Nelson公司從一系列N-烴基氮雜環(huán)酮類化合物中開發(fā)出氮酮(Azone)，并在美國(guó)獲得專利，專利號(hào)為：US3989816，US4301481和US4316893；我國(guó)在1987年將其列入中國(guó)藥典。有研究發(fā)現(xiàn)用脂肪酸和氨基酸這兩種人體內(nèi)源性物質(zhì)構(gòu)成的N-十二酰基-L-氨基酸甲酯具有較好的促透性能，其中，含有脯氨酸的化合物作為促透劑時(shí)藥物的積累濃度最高，本專利作者分析由于脯氨酸其剛性五元環(huán)與疏水的脂肪酸結(jié)合，結(jié)構(gòu)與氮酮類似，所以效果優(yōu)于其他化合物。還有研究者合成了兩個(gè)系列的化合物，這兩個(gè)系列的化合物都含有一個(gè)內(nèi)酰胺五元環(huán)和一個(gè)內(nèi)酰胺七元環(huán)，并結(jié)合有疏水的尾部，疏水尾部分別通過(guò)酯鍵和酰胺鍵結(jié)合，其內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)與疏水尾部結(jié)構(gòu)均與氮酮類似，試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，以酯鍵連接的疏水尾部的系列化合物促透性能良好。目前，常用的透皮促進(jìn)劑種類越來(lái)越多，如亞砜及其類似物、氮酮、脂肪酸、醇類、表面活性劑、尿素、萜類等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一種含剛性五元環(huán)的皮膚促透劑及其制備方法；

本發(fā)明的目的之二是提供一種含有脂溶性藥物尼莫地平和水溶性藥物水楊酸的油膏劑的制備方法；

本發(fā)明的目的之三是提供一種以人工合成膜代替皮膚進(jìn)行促透劑性能評(píng)價(jià)的方法。

本發(fā)明上述目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：

一種結(jié)構(gòu)如下式的具有兩親性且含有脯氨酸的新型皮膚促透化合物，

其中，AA代表十二種不同的氨基酸，選自Ala，Phe，Gly，Ile，Leu，Met，Pro，Ser，Thr，Val，Trp或Tyr。

將月桂酸與脯氨酸用活潑酯的方法縮合得到中間體C₁₂-Pro-OH，此中間體再與十二種不同氨基酸甲酯進(jìn)行縮合即制備得到上述系列化合物。

本發(fā)明化合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)月桂酸與脯氨酸以活潑酯的方法合成中間體C₁₂-Pro-OH；

(2)將中間體C₁₂-Pro-OH分別與Ala-OMe，Phe-OMe，Gly-OMe，Ile-OMe，Leu-OMe，Met-OMe，Pro-OMe，Ser-OMe，Thr-OMe，Val-OMe，Trp-OMe或Tyr-OMe縮合，即得相應(yīng)化合物。

本發(fā)明包括含有上述化合物的藥物組合物。其中含有藥物，上述化合物以及藥物可接受的載體。本發(fā)明的藥物組合物，其中含有上述的化合物0.01％-99.99％，藥物重量百分含量為0.1％-5％，其余為藥物可接受的載體。

本發(fā)明的藥物組合物，選自軟膏劑、眼膏劑、凝膠劑或栓劑。其中藥物選自外用藥物。所述外用藥物選自脂溶性藥物或水溶性藥物。其中脂溶性藥物選自尼莫地平，水溶性藥物選自水楊酸。

本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物在制備藥物、保健品、農(nóng)藥及化妝品中的應(yīng)用。

目前透皮吸收的研究中主要應(yīng)用動(dòng)物皮和人工合成皮作為模擬皮膚的介質(zhì)，動(dòng)物皮雖然應(yīng)用比較廣泛，但由于動(dòng)物個(gè)體差異的原因，對(duì)于促透劑的促透性能的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不能很好的統(tǒng)一，且動(dòng)物皮的通透性與人皮相比有一定差距；目前，人工合成皮已經(jīng)越來(lái)越多地得到了研究人員的關(guān)注，本專利所使用的人工合成膜——聚砜膜(Pall，66221)已經(jīng)在Hanson公司和美國(guó)FDA的合作項(xiàng)目上對(duì)含氫化可的松的軟膏劑進(jìn)行了研究使用。

本發(fā)明的化合物和現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：

所有化合物均由內(nèi)源性物質(zhì)(氨基酸和脂肪酸)構(gòu)成，幾乎無(wú)毒，無(wú)刺激性，適合于經(jīng)皮給藥制劑和化妝品中長(zhǎng)期使用。

附圖說(shuō)明：

圖1為尼莫地平組Q-t圖

圖2為水楊酸組Q-t圖

具體實(shí)施方式

為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)施例。這些實(shí)施例完全是例證性的，它們僅用來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。