[發(fā)明專利]一種用于腫瘤化療的納米微球制劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910135096.1
• 申請日: 2009-04-23
• 公開（公告）號: CN101732258A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 倪泉興;傅德良;侯惠民;金忱;虞先浚;徐近;龍江;蔣永劍;李驥;狄揚(yáng)
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/7068;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及腫瘤化療藥物新劑型-納米微球，具體涉及一 種用于胰腺癌等腫瘤化療的吉西他濱-白蛋白納米微球制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

吉西他濱[gemcitabine，GCB；2’-脫氧-2’，2’-二氟胞苷單鹽酸鹽(β異構(gòu)體)； dFdC]屬嘧啶類細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，分子量為263.1。GCB是目前臨床胰腺癌和 非小細(xì)胞肺癌等腫瘤的主要化療藥物，是迄今為止唯一由FDA批準(zhǔn)治療晚期胰腺癌的 一線藥物，有關(guān)研究公開了與傳統(tǒng)的5-FU療效比較結(jié)果為：23.8％vs?4.8％， P＝0.0022，顯示GCB化療具有明顯優(yōu)勢。

目前臨床應(yīng)用的吉西他濱制劑均為鹽酸吉西他濱凍干粉針，臨床實(shí)踐顯示，該劑型 存在著三個(gè)較嚴(yán)重的缺點(diǎn)：(1)代謝快，血漿半衰期短，僅17min左右，緩釋性不夠； (2)分子量小，親水性強(qiáng)，組織滯留性和針對腫瘤、胰腺、肝臟、脾臟、肺臟等重要 器官的靶向性差；(3)上述兩個(gè)特點(diǎn)結(jié)合導(dǎo)致了吉西他濱用藥量大，臨床療效達(dá)不到 滿意水平，全身毒副作用也隨之增大。

研究表明，納米微球可用作為靶向給藥系統(tǒng)的載體，目前已作為國內(nèi)外學(xué)者研究 的熱點(diǎn)，具有相當(dāng)好的臨床應(yīng)用前景。

納米微球包含納米球和微球兩個(gè)連續(xù)的概念，所述納米球(nanospheres)是納米粒 (nanoparticles，Ne)的一種，其粒徑大小介于10～1000nm；所述微球(microspheres) 是指粒徑大于1微米的納米微球。納米微球的主要組成部分之一是骨架材料。較理想 的骨架材料要求生物相容性好，可生物降解、安全無毒，可藥物緩釋、靶向明確。現(xiàn) 有技術(shù)公開的骨架材料有：人工合成聚乳酸、聚羥基乙醇酸聚乳酸共聚物，聚氰基丙 烯酸酯、脂質(zhì)體，聚磷酸酯共聚物，聚磷酸酯與PLA、聚苯丙生、PLGA等的共聚或共 混物，聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、EVAc，等。盡管這些材料大多可以生物 降解且藥物解吸附性良好，但均為人工合成，經(jīng)血管給藥的安全性還有待于評價(jià)。

目前普通的給藥系統(tǒng)制造工藝，多為利用吉西他濱前體、吉西他濱衍生物、吉西 他濱化合物，然后再將其包載進(jìn)微粒給藥系統(tǒng)。這種改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法，固然能夠 提高吉西他濱微粒系統(tǒng)的載藥量和穩(wěn)定性，同時(shí)能部分保持吉西他濱的藥物毒性，但 是改變結(jié)構(gòu)后的吉西他濱，其藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、安全性均需要重新評價(jià)，臨床治療 實(shí)踐表明，上述給藥系統(tǒng)尚不能代替原始的吉西他濱。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供腫瘤化療藥物新劑型-納米微球，具體涉及一種用于腫瘤化 療的吉西他濱-白蛋白納米微球制劑及其制備方法。

本發(fā)明采用沉淀-交聯(lián)法納米粒制備技術(shù)，進(jìn)行試劑選擇、處方確定及優(yōu)選，以 白蛋白為骨架材料，在不改變吉西他濱結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)的前提下，改變吉西他濱的劑型， 通過緩釋性良好的納米至微米級顆粒——白蛋白納米微球載體——包裹攜帶吉西他濱 原料藥，實(shí)現(xiàn)高載藥量和良好的穩(wěn)定性。

所述的白蛋白是人血漿中的水性蛋白之一，以白蛋白為骨架材料制作納米微球能 克服現(xiàn)有技術(shù)存在的溶血性和免疫源性的缺陷，且具有生物相容性好、安全無毒、可 生物降解，可保護(hù)藥物緩釋、增加靶向性、減少藥物副作用等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明采用白蛋白為骨架材料制作納米微球，包裹攜帶吉西他濱原料藥制備用于 腫瘤化療的吉西他濱-白蛋白納米微球制劑。

本發(fā)明所述的“吉西他濱-白蛋白”納米微球由下述重量比的制備材料組成：

吉西他濱?????????????????0.1-40mg

白蛋白???????????????????5-200mg

注射用水或氯化鈉溶液?????1-20mL

脫水劑???????????????????2-100mL

交聯(lián)劑???????????????????0.01-0.3mL

氫氧化鈉?????????????????適量

上述脫水劑選自乙醇、甲醇或丙酮中的一種；

所述的交聯(lián)劑選自戊二醛、甲基聚乙烯-右旋糖苷、雙醛淀粉、甲醛或京尼平中 的一種。

本發(fā)明采用乙醇沉淀-戊二醛交聯(lián)變性法通過下述步驟制備“吉西他濱-白蛋白” 納米微球：