[發明專利]氨基酸的α-N-甲基化

無效

• 申請號: 200910132043.4
• 申請日: 2009-04-15
• 公開（公告）號: CN101560167A
• 公開（公告）日: 2009-10-21
• 發明（設計）人: J·A·摩絲;J·斯韋斯托克
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
• 主分類號: C07C227/16
• 分類號: C07C227/16;C07B51/00;C07D307/79;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;隋曉平

1.氨基酸的^αN-保護的方法，該方法包括使得氨基酸或肽與5-氯代二苯并環庚烷(Dbs-Cl)反應的步驟。

2.權利要求1的方法，其中所述氨基酸或肽與固相樹脂偶合。

3.權利要求1或2的方法，其中所述氨基酸選自Arg(Pbf)[Pbf＝2，2，4，6，7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺酰胺]、蛋氨酸、色氨酸、半胱氨酸。

4.權利要求1-3的方法，該方法包括下列步驟：

a)使氨基酸或肽與固相樹脂偶合

b)使步驟a)的產物與Dbs-Cl反應。

5.權利要求1-4的方法，其中所述氨基酸包括側鏈保護基團。

6.權利要求1-5的方法，該方法還包括使得氨基酸或肽與甲醛或被保護的甲醛等價物反應的步驟。

7.權利要求6的方法，該方法還包括使得氨基酸或肽與還原劑反應的步驟。

8.權利要求6或7的方法，該方法還包括使得氨基酸或肽與酸反應的步驟。

9.權利要求8的方法，其中所述酸為TFA。

10.權利要求9的方法，其中所述TFA為5％的TFA。

11.權利要求10的方法，其中所述還原劑為NaCNBH₃或NaBH(OAc)₃。

12.在固相樹脂上使得Arg(Pbf)進行^αN-甲基化的方法，該方法包括下列步驟：

a)將Fmoc-保護的Arg(Pbf)進行Fmoc脫保護；

b)使步驟a)的產物與Dbs-Cl反應；

c)使步驟b)的產物與甲醛或被保護的甲醛等價物反應；

d)使步驟c)的產物與還原劑反應；并且

e)使步驟d)的產物與酸反應。

13.權利要求12的方法，其中所述酸為TFA。

14.權利要求13的方法，其中所述TFA為5％的TFA。

15.權利要求12-14的方法，其中所述還原劑為NaCNBH₃或NaBH(OAc)₃。

16.式I化合物：

其中：

R為保護的或未保護的氨基酸側鏈；

每一個X和Y獨立選自低級烷基、鹵素、低級烷氧基或低級鹵代烷基；并且

m和n獨立為0、1或2。

17.權利要求16的化合物，其中m為0。

18.權利要求16或17的化合物，其中n為0。

19.權利要求16-18的化合物，其中所述氨基酸側鏈為下列氨基酸的側鏈：Arg、Arg(Pbf)、Met、Cys、Trp、Gln、Gly、Val、Ala、Orn、Ile、Leu、Tyr、Phe、Ser、Asn、Lys、Thr和His。

20.權利要求19的化合物，其中所述氨基酸側鏈為Arg(Pbf)。

21.權利要求20的化合物，該化合物具有下列結構：

22.在固相樹脂上合成肽的方法，該方法包括下列步驟：

a)使得Fmoc-或Boc-保護的氨基酸或肽脫保護，

b)使得步驟a)的產物與權利要求21的化合物反應。

23.權利要求22的方法，該方法還包括使得步驟b)的產物與酸反應。

24.權利要求23的方法，其中所述酸為TFA。

25.權利要求24的方法，其中所述TFA為5％的TFA。