[發明專利]氨基酸的α-N-甲基化

無效

• 申請號: 200910132043.4
• 申請日: 2009-04-15
• 公開（公告）號: CN101560167A
• 公開（公告）日: 2009-10-21
• 發明（設計）人: J·A·摩絲;J·斯韋斯托克
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
• 主分類號: C07C227/16
• 分類號: C07C227/16;C07B51/00;C07D307/79;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;隋曉平

技術領域

本發明涉及^αN-甲基化的氨基酸的合成方法。

背景技術

在肽合成中，酰胺鍵^αN-甲基化通常用于消除蛋白水解的敏感性，提高具有最小結構擾動(minimal?structural?perturbation)的肽的穩定性。氨基酸的甲基化可以追溯至Emil?Fischer的研究，他是第一個完成α-氨基酸的單-甲基化的(Fischer，E.；Lipschitz，W.Chem.Ber.1915，48，360.)。Fischer的三步合成路線包括下列三個關鍵步驟：將伯α-氨基進行暫時保護以保留單一N-H基團，進行^αN-甲基化從而以N-CH₃基團代替N-H基團，將暫時保護基團去保護從而釋放現在為仲的^αN-甲基氨基酸。盡管在化學細節上存在差別，但是目前應用的多數^αN-甲基化化學方法仍然采用相同的三個關鍵步驟。

詳細分析而言，Fischer原創的化學方法是有問題的，這是由于下面兩方面的原因。首先，在他第一個步驟中作為暫時保護的甲苯磺酰胺保護基團的使用使得在第三步驟中需要采用過分苛刻的去保護化學條件(濃鹽酸回流)，它不適用于酰胺鍵，實際上也不適用于多數蛋白原側鏈。第二方面，在第二步驟中的甲基化化學方法是在強烷基化和促外消旋化條件下進行的。因為以上原因，自此以后的大多數合成工作旨在努力將該相同的三步反應流程開發為較溫和的方法。

在^αN-甲基化化學領域中最初的改進是由Quitt等報道的，其中Leukart反應被應用于^αN-芐基氨基酸的甲基化(Quitt，P.In?Proceedings?ofthe?5^th?European?Peptide?Symposium?Oxford，UK，1963，第165-169頁)。

該反應的溫和性和化學選擇性(這兩者對官能團都是關鍵因素，并且可以由此推斷其一般適用性)使得該方法能夠獲得具有一系列(盡管不是全部)蛋白生成官能團的立體化學純的^αN-甲基氨基酸，該反應后來由Ebata等進行了進一步改進(Ebata，M.；Takahashi，Y.；Otsuka，H.Bull.Chem.Soc.Jpn.1966，39，2535)。因為這些反應通過催化氫化從而完成Fischer的第三步驟N-去保護，因而含硫氨基酸使得催化劑中毒、Trp吲哚的還原以及氨基酸在氫化反應條件下的不溶性都是待解決的問題，這些問題導致低收率。然而，該化學方法奠定了后來立體化學純的^αN-甲基氨基酸合成的基礎。

自從Leukart反應用于^αN-甲基化的效果得到證實后，該轉化的多種具有不同程度復雜性的其它方法也有報道。這些方法在其它地方也有詳細的綜述，但是大部分為能夠獲得特定結構的創新，例如天然產物合成子(natural?product?synthon)，它們不能作為^αN-甲基化的一般可適用的方法(Aurelio，L.；Brownlee，R.T.C.；Hughes，A.B.Chem.Rev.2004，104，5823-5846；Sagan，S.；Karoyan，P.；Lequin，O.；Chassaing，G.；Lavielle，S.Curr.Med.Chem.2004，11，2799-2822)。一類值得注意的化學方法主要集中在^αN-氨基甲酰基-或酰基氨基酸的5-噁唑烷酮類，它們通常通過甲醛類原料的環化脫水制備，然后經還原獲得^αN-保護的^αN-甲基氨基酸(Reddy，G.V.；Rao，G.V.；Iyengar，D.S.Tetrahedron?Lett.1998，39，1985-1986；Freidinger，R.M.；Hinkle，J.S.；Perlow，D.S.；Arison，B.H.J.Org.Chem.1983，48，77)。另一種有價值(很好的)化學方法包括Aza-Diels?Alder反應，其中甲基亞胺中間體采用環戊二烯通過環加成而被結合(trapped)，隨后通過酸催化的環復原(cycloreversion)和硅烷還原獲得^αN-甲基氨基酸(Grieco，P.A.；Bahsas，A.J.Org.Chem.1987，52，5746-5749)。