[發明專利]一種馬來酸桂哌齊特脂微球制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200910131199.0
• 申請日: 2009-04-08
• 公開（公告）號: CN101518513A
• 公開（公告）日: 2009-09-02
• 發明（設計）人: 鄧菊娟
• 申請（專利權）人: 鄧菊娟
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/496;A61K47/44;A61K47/24;A61P9/00
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技術領域

本發明涉及一種脂微球制劑，具體涉及一種馬來酸桂哌齊特脂微球制劑及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

馬來酸桂哌齊特，化學名為(E)-1-{4-[(3，4，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二鹽酸，分子式：C₂₂H₃₁N₃O₅·C₄H₄O₄，分子量：533.58，化學結構式為：

馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止Ca²⁺跨膜進入血管平滑肌細胞內，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。本品能增強腺苷和環磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗，能抑制CAMP磷酸二酯酶，使CAMP數量增加，還能提高紅細胞的柔韌性和變形性，提高其通過細小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環。本品通過提高腦血管的血流量，改善腦的代謝，臨床上適用于腦血管疾病、心血管疾病、外周血管疾病的治療。

目前，馬來酸桂哌齊特的上市制劑為水針劑，由北京四環制藥有限公司生產，為國內獨家品種。馬來酸桂哌齊特溶解性差，制備的水針劑長期放置，有關物質中順式異構體含量明顯升高，而順式異構體具有較大的毒性，對藥物安全性影響較大，給臨床應用帶來一定的風險。

中國專利CN101204372A中公開了一種馬來酸桂哌齊特注射液及其制備方法，每1000ml注射液中含有馬來酸桂哌齊特35-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸氫二鈉2-3.5g，注射用水適量。先將D-山梨醇加水溶解，再將馬來酸桂哌齊特加入D-山梨醇溶液中攪拌部分溶解，加入部分磷酸氫二鈉使馬來酸桂哌齊特全部溶解，再加入剩余磷酸氫二鈉調pH值，過濾制成注射液。該專利中采用D-山梨醇作為穩定劑，通過磷酸氫二鈉調節pH值使馬來酸桂哌齊特溶解，但通過調節pH值增加其溶解性大大破壞了制劑的穩定性，而且D-山梨醇的作用效果很差，并不能改變長期放置有關物質增大的趨勢。中國專利CN1903178A中一種馬來酸桂哌齊特粉針劑的制備方法，以吐溫80、泊洛沙姆188或羥丙基-β-環糊精作為增溶劑，增溶效果明顯，但凍干后復溶性很差，不能得到合格的澄明溶液。

發明內容

針對目前的馬來酸桂哌齊特注射劑存在的缺陷，本發明的目的在于提供一種新的馬來酸桂哌齊特注射制劑，以解決其溶解性和穩定性問題。

為實現上述發明目的，本發明解決的技術方案如下：

本發明提供了一種馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其以馬來酸桂哌齊特為活性成分，加上藥學上常用的乳化劑、助乳化劑、抗氧劑、注射用油、注射用水制備而成的脂微球注射制劑，其特征在于各組分按重量百分比為：馬來酸桂哌齊特0.1％-10％，乳化劑1％-20％，助乳化劑1％-15％，抗氧劑0.1％-3％，注射用油1％-50％，注射用水20％-80％，并且所述的乳化劑為蛋黃磷脂，所述的注射用油為注射用花生油。

作為優選地，上述所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其特征在于各組分按重量百分比為：馬來酸桂哌齊特1％-5％，乳化劑5％-15％，助乳化劑2％-8％，抗氧劑0.5％-2％，注射用油5％-40％，注射用水25％-70％。

更優選地，上述所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其特征在于通過包含如下步驟的方法制備而成脂微球注射制劑：

(1)將馬來酸桂哌齊特和抗氧劑溶于注射用花生油中，得油相；

(2)將乳化劑、助乳化劑溶于注射用水中，得水相；

(3)將油相和水相混合，攪拌乳勻成脂微球。

本發明上述所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其中所述的抗氧劑，沒有特別的限制，可以選用本領域藥物制劑中常用的抗氧劑，例如為甲醛合亞硫酸氫鈉、維生素E、沒食子酸丙酯、特丁基對苯二酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚的一種或一種以上。

本發明上述所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其中所述的助乳化劑，沒有特別的限制，可以選用本領域藥物制劑中常用的助乳化劑，例如可以為C₁₀-C₂₀的脂肪酸或其生理上可接受的鹽中的一種或一種以上，優選C₁₀-C₂₀的脂肪酸為硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、亞油精酸或十四烷酸。其中所述的鹽，例如可以為堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽等，或者為堿土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽等。