[發明專利]2-甲基-5-亞胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200910129816.3
• 申請日: 2009-03-20
• 公開（公告）號: CN101508696A
• 公開（公告）日: 2009-08-19
• 發明（設計）人: 蘇國強;高義才;孫桂榮;吳立明;任宇
• 申請（專利權）人: 青島黃海制藥有限責任公司;南京中瑞藥業有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61K31/5365;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司
• 代理人: 徐冬濤

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種2-甲基-5-亞胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑化合物及其制備方法和用途。

背景技術

血栓形成是腦卒中等致殘和致死率高的心腦血管疾病的病理學基礎，是涉及血管、血液、血流諸因素的病變過程，血栓形成與凝血系統、內皮細胞功能和細胞黏附功能異常等有關。抗血栓藥物包括抗凝血藥、抗血小板藥和以內皮細胞為作用靶點的藥物。目前臨床上常用的抗血小板藥物有阿司匹林、噻氯匹啶和氯吡格雷；血小板GP?IIb/11Ia受體拮抗劑有單克隆抗體阿昔單抗(abciximab)，合成肽類受體拮抗劑如埃替巴肽(eptifibatide)；非肽類受體拮抗劑如環七肽替羅非班(tirofiban)和非肽擬似物拉米非班(lanifiban)。

腦卒中發生后，閉塞血管在短期內再通有可能恢復腦功能，但是超過一定時間的持續缺血就會造成不可逆的腦細胞損傷。在不可逆損傷的缺血中心部位的周圍則是可生存的半暗帶，在一定時間后即便恢復血供仍有一部分會發生遲發性神經細胞死亡，會導致興奮性氨基酸釋放、神經細胞鈣內流、自由基產生等各種相關性因子，特別是自由基的產生被認為是造成腦功能障礙的主要因素之一。缺血狀態時花生四烯酸代謝系統亢進可以導致自由基的產生增加，構成細胞膜磷脂中不飽和脂肪酸過氧化會引起細胞膜的損傷，都會加重腦細胞的功能障礙。

腦神經保護是腦卒中治療的重要環節，日本最新的腦卒中治療指南中首次根據循證醫學的證據推薦使用腦保護劑依達拉奉，為腦卒中的治療注入了新的生機。腦梗塞急性期的治療，建議使用具有腦保護作用的藥物依達拉奉。臨床研究表明依達拉奉對腦梗塞急性期(發生72小時以內)患者的預后改善有效，尤其是在發病24小時以內療效更為顯著。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有藥用價值的化合物2-甲基-5-亞胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑或其藥學上可接受的鹽。

本發明的另一目的在于提供上述化合物的制備方法。

本發明進一步的目的在于提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽的用途。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一種具有式(II)結構的化合物2-甲基-5-亞胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑或其藥學上可接受的鹽，

其中所述的藥學上可接受的鹽是指上述化合物與一般藥學上常用的酸或堿反應生成的無其他副作用并能夠增加化合物物化性能(如水溶性等)的一般意義上的鹽，其中所述的酸或堿常選用鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、醋酸、枸櫞酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸、萘磺酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鉀等。

式II化合物的一種制備方法為：將化合物M在堿性條件下與乙酰乙酸酯反應制備出化合物N，而化合物N在氯化氫氣體的作用下關環即得。其反應方程式如下：

在第一步反應中，反應溶劑可選用醇如乙醇或甲醇等；堿性條件中的堿一般選用醇鈉，如甲醇鈉、乙醇鈉等；反應溫度為40～80℃。第二步反應的溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃，反應溫度為20～40℃。

本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可應用于制藥領域，如治療或預防心腦血管疾病藥物方面。動物藥效實驗表明，本發明的化合物2-甲基-5-亞胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑(以下簡稱TR)能呈劑量依賴性地顯著地改善腦缺血再灌注動物的神經缺陷癥狀，縮小腦梗死面積，降低腦損傷程度，減輕腦水腫，抑制受損腦組織的脂質過氧化，起效劑量為3mg/kg。

附圖說明

圖1是DPPH標準曲線圖。

圖2是抗DPPH自由基能力與反應時間的關系圖。

圖3.TR對神經缺陷癥狀的影響柱狀圖。

圖中，X±SD，^*P＜0.05，與假手術比較；#P＜0.05，與模型組比較。

圖4.TR對腦梗死面積的影響。

圖中，X±SD，^*P＜0.05，與假手術比較；#P＜0.05，與模型組比較；&P＜0.05，與低劑量組比較。

圖5.TR對腦梗死面積的影響柱狀圖。

圖中，X±SD，^*P＜0.05，與假手術比較；#P＜0.05，與模型組比較；&P＜0.05，與低劑量組比較。

圖6.TR對神經缺陷癥狀的影響柱狀圖。

圖中，X±SD，^*P＜0.05，與假手術比較；#P＜0.05，與模型組比較。

圖7.TR對腦含水量的影響柱狀圖。