[發明專利]一種氯苯達諾及其鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 200910129336.7
• 申請日: 2009-03-23
• 公開（公告）號: CN101844989A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發明（設計）人: 唐鶴;苑文秋
• 申請（專利權）人: 浙江海翔藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C215/32
• 分類號: C07C215/32;C07C213/00
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;崔華

技術領域

本發明涉及一種氯苯達諾及其鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

氯苯達諾，英文名稱為Clofedanol，別名為敵退咳、氯苯胺丙醇、Chlophedianol或DETIGON，由拜耳公司研制，屬于一種鎮咳藥。該藥物除具有中樞性鎮咳作用外，還具有抗組織胺作用和阿托品樣作用，它能減輕支氣管痙攣和粘膜充血性水腫。其適用于治療呼吸道急性感染引起的干咳或陣咳，常與祛痰藥合用。

氯苯達諾的化學名稱為1-鄰氯苯基-1-苯基-3-二甲氨基-1-丙醇，結構式如(I)所示：

美國專利US3,031,377公開了一種如(II)所示制備氯苯達諾的方法：將鄰氯苯基苯甲酮、氨基鈉、乙腈在室溫下反應12～15小時，制得β-苯基-β-鄰氯苯基-1-羥基丙腈；然后在60～70℃、80～85個大氣壓下將其通過骨架鈷催化氫化而制得1-苯基-1-鄰氯苯基-3-氨基-1-丙醇；最后將上述催化氫化產物經甲基化得到氯苯達諾。不過，該方法存在如下缺點：(1)由于需要高壓加氫，所以對制備設備要求高，操作難度大；(2)該方法使用到高安全風險的物料如NaNH₂。

發明內容

針對現有技術所存在的上述缺點，本發明的目的在于提供一種操作簡便易控、安全性能高并可工業化生產的制備氯苯達諾的方法。

實現本發明目的的實施方案為：本發明中制備氯苯達諾的方法如(III)所示：

上述制備氯苯達諾的方法按以下步驟進行：

(1)在酸性催化劑的催化作用下，將鄰氯苯乙酮與多聚甲醛、二甲胺鹽酸鹽在有機溶劑中進行胺甲基化反應即曼尼希(Mannich)反應，制得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮鹽酸鹽；

(2)將第(1)步所得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮鹽酸鹽與堿進行中和反應，制得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮；

(3)將第(2)步所得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮與苯基鋰在有機溶劑中進行加成反應，制得氯苯達諾。

其中，上述第(1)步中所采用的酸性催化劑為鹽酸，優選濃鹽酸；鹽酸的加入量為鄰氯苯乙酮質量的1～10％，優選為1～5％；有機溶劑為異丙醇、乙醇、或冰乙酸，優選異丙醇；反應溫度為60～110℃，優選為70～90℃；反應時間為15～40小時，優選為20～25小時。

上述第(2)步中所采用的堿為強堿，優選氫氧化鈉或氫氧化鉀。

在上述第(3)步中，苯基鋰與1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮的投料摩爾比為1.1～2∶1，優選為1.1～1.5∶1，更優選為1.2∶1；反應溫度為-25℃～20℃，優選為-15℃～10℃；反應時間為3小時～10小時，優選為5小時～7小時；有機溶劑為脂肪醚，優選2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚或異丙醚，更優選2-甲基四氫呋喃。

本發明可以通過常規成鹽方法將所制得的氯苯達諾與鹽酸進行反應制成鹽酸氯苯達諾。

與現有技術相比，本發明所述的制備氯苯達諾的方法有如下優點：

第一、起始原料易得，原料成本低。相比于現有技術所采用的鄰氯苯基苯甲酮，第(1)步反應中所采用的反應原料鄰氯苯乙酮易從市場采購，而且市場價格低廉，原料成本低。

第二、操作簡易，反應易控。現有技術中涉及到在60～70℃、80～85個大氣壓下進行骨架鈷催化氫化的反應，而本發明所涉及的反應步驟無需加壓操作，對反應設備要求低，操作簡便，反應條件溫和，反應容易得到控制。

第三、安全性能高。本發明的制備路線所使用的反應物料安全性能良好，避開了現有技術中所使用的高安全風險物料如NaNH₂。

第四、可進行工業化生產。由于本發明的制備方法重現性好，工藝穩定，所以可進行大批量工業化生產。

具體實施方式

實施例1?1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮鹽酸鹽的制備

向500ml四口瓶中依次加入45g(0.291mol)鄰氯苯乙酮、40g(0.49mol)二甲胺鹽酸鹽、1ml濃鹽酸、10g多聚甲醛和250ml異丙醇，加熱至85℃。持續回流22小時后，將反應液減壓濃縮至干。向濃縮物中加入250ml異丙醇，在溫度為60℃下攪拌使其完全溶解。用冰水浴降至0℃，保溫5小時。析晶，過濾，并于常壓、溫度為50℃下進行干燥，得到白色結晶固體61g，熔點為174.0℃，色譜純度(HPLC)為95％。

實施例2?1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮鹽酸鹽的制備