[發(fā)明專利]含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910129319.3
• 申請日: 2009-03-19
• 公開（公告）號: CN101836989A
• 公開（公告）日: 2010-09-22
• 發(fā)明（設計）人: 趙鐳
• 申請（專利權(quán)）人: 鼎泓國際投資(香港)有限公司
• 主分類號: A61K31/4748
• 分類號: A61K31/4748;A61K31/167;A61K31/165;A61K31/4045;A61K31/4406;A61P35/00
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;劉東方

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其在制備治療癌癥的藥物中的應用，具體涉及含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物及其在制備治療結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物中的應用。

背景技術(shù)

世界衛(wèi)生組織調(diào)查報告表明，全球癌癥狀況日益嚴重，今后20年新患者的人數(shù)將由目前的每年1000萬增加到1500萬，因癌癥而死亡的人數(shù)也將由每年的600萬增加至1000萬。其中肺癌為常見的惡性腫瘤之一，源于各級支氣管上皮，分為細胞肺癌和非小細胞肺癌；原發(fā)性肝癌為發(fā)生在肝細胞與肝內(nèi)膽管上皮細胞的癌變，是人類最常見的惡性腫瘤之一；結(jié)腸癌的發(fā)病與環(huán)境、生活習慣，尤其是飲食方式有關(guān)。一般認為高脂肪飲食和纖維素不足是主要發(fā)病原因。隨著生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢；神經(jīng)膠質(zhì)瘤是發(fā)生于神經(jīng)外胚層的腫瘤，其起源于神經(jīng)間質(zhì)細胞，為顱內(nèi)常見惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的35-60％。

目前已上市的抗腫瘤藥物較多，如烷化劑藥物、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑等，但是大多藥物由于毒性較大，病人不耐受。隨著對腫瘤的發(fā)生發(fā)展的分子機制研究越來越清楚，分子靶向治療多種惡性腫瘤受到了廣泛的關(guān)注和高度重視。分子靶向藥物選擇性高、廣譜有效，其安全性優(yōu)于細胞毒性化療藥物，是目前腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展的新方向。

粉防己堿，又稱漢防己甲素(Tetrandrine)，是從中草藥粉防己的根塊中提取的雙芐基異喹啉類生物堿，是粉防己的主要有效成分。早期研究表明粉防己堿具有消炎、鎮(zhèn)痛、降壓、抗纖維化等廣泛的藥理作用。臨床用于治療高血壓、矽肺、肝纖維化等疾病，已取得了較好療效。近年來的研究證實，粉防己堿不僅能直接抑制腫瘤生長，并且具有放療增敏、逆轉(zhuǎn)耐藥、減輕放化療毒副反應的作用，在抗腫瘤治療中顯示出良好的臨床應用前景。

組蛋白去乙酰化酶抑制劑具有抑制腫瘤細胞增殖、細胞周期阻滯、誘導細胞分化及促進細胞凋亡的作用。其中SAHA已上市，此外MS-275、LBH589、Trichostatin(TSA)、FK228及西達苯胺等多種組蛋白去乙酰化酶抑制劑進入臨床研究。

隨著腫瘤分子生物學的研究進展，腫瘤分子靶向治療已成為腫瘤研究的熱點，在多種腫瘤的治療中發(fā)揮了重要的作用。然而，大部分腫瘤的生物學行為并非由單一信號傳導通路所支配，而是多個信號傳導通路共同起作用的，因此合理的聯(lián)合用藥，有單用藥物不可比擬的優(yōu)越性，聯(lián)合用藥針對多靶點進行靶向治療將不僅旨在減少或延緩耐藥性的出現(xiàn)、降低毒性，而且通過多種藥物對癌細胞殺傷的協(xié)同作用取得更好的療效。

發(fā)明內(nèi)容

針對以上技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供一種藥物組合物及其在制備治療結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物中的應用，具體為含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物及其在制備治療結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物中的應用。

本發(fā)明含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物中，所述粉防己堿及粉防己堿類衍生物可以為粉防己堿、其衍生物及其結(jié)構(gòu)類似物。

本發(fā)明藥物組合物中的粉防己堿及粉防己堿類衍生物優(yōu)選為：粉防己堿，其相應的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示。

本發(fā)明藥物組合物中，所述組分包括但不限于粉防己堿藥物本身，還可以是其可藥用的鹽、水合物或衍生物等。

本發(fā)明中，所述組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以為任何結(jié)構(gòu)類型的組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物，如羥肟酸類、環(huán)肽類、苯甲酰胺類、脂肪酸類等，具體可以為但不限于如，suberoylanilide?hydroxamic?acid(SAHA)、Trichostatin(TSA)、LBH589、MS-275、depsipeptide?(FK228)、apicidin、西達苯胺、丁酸鈉、苯基丁酸鈉。

本發(fā)明藥物組合物中組蛋白去乙酰化酶抑制劑優(yōu)選為SAHA、Trichostatin(TSA)、LBH589和MS-275。

其中SAHA為JMC，38，8，1995，1411-1413和JMC，48，15，2005，5047-5051中所記載的式Ⅱ的化合物：

其中LBH-589由Novartis公司研發(fā)，商品名為panobinstat，正處于Ⅱ期臨床，其結(jié)構(gòu)式為式Ⅲ所示：