[發(fā)明專利]一種含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910127355.6
• 申請日: 2009-03-09
• 公開（公告）號: CN101574326A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙志全;郝貴周
• 申請（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/53;A61K47/40;A61P35/00;A61K31/513;A61K31/4412
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀三種藥物微 丸膠囊制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

替加氟(FT、FT207)是嘧啶類抗癌藥之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，對 多數(shù)實體瘤有抑制作用。在體內(nèi)能干擾阻斷DNA、RHA及蛋白質(zhì)的生物合成，從而產(chǎn)生其 抗癌作用。通過醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小，化療指數(shù)較高，對免疫 抑制作用及對有關(guān)免疫臟器的影響也較小，是可在臨床上連續(xù)用的安全藥物。本品口服后經(jīng) 胃腸道吸收，1-3小時血中濃度達最高峰。持續(xù)時間長于靜脈給藥，故能發(fā)揮其較好的治療效 果。主要用于胃癌、膽道癌、直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及頭頸部 癌。此外，對防止手術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有一定療效。替加氟最主要的不良反應(yīng)是消化道癥 狀、骨髓抑制和神經(jīng)毒性反應(yīng)等。本品為氟尿嘧啶衍生物，在體外無抗腫瘤作用，在體 內(nèi)主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹱饔谩Ｆ渥饔门c氟尿嘧啶相同，化療指數(shù)為氟尿嘧啶 的2倍。

吉美斯他(CDHP)和氧嗪酸鉀(OXO)分別單獨使用沒有明顯的抗癌活性，他們 與替加氟聯(lián)合使用是為了提高療效和降低毒性。CDHP的作用是為提高FT的抗癌療效， 當(dāng)FT口服進入體內(nèi)后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉(zhuǎn)變成5-FU，之后除10％左 右進入腸道并在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORTC)催化下產(chǎn)生磷酸化外，其余90％左右的5-FU 是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的催化下，循5-FU的途徑轉(zhuǎn)變成三磷酸氟尿苷(FUTP) 和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)兩個活性產(chǎn)物發(fā)揮抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解 的主要限速酶，其血漿5-FU水平的保持取決于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑 制劑。經(jīng)比較，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU 的降解。實驗證明，當(dāng)CDHP∶FT以0.4∶1(M)配合時，既能使腫瘤組織內(nèi)5-FU有 效水平保持12小時以上，又不會使腸道的毒副反應(yīng)增加。氧嗪酸鉀的主要作用是抑制 小腸組織ORTC的活性。在替加氟的代謝過程中，有10％左右的5-FU進入腸道組織， 在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶的催化下，產(chǎn)生磷酸化，這一過程被認為是產(chǎn)生腸道毒副作用的主 要原因。OXO的另外一個顯著的特點是口服進入體內(nèi)后，絕大部分布于小腸粘膜細胞 表面，只有極少部分時入血液循環(huán)、腫瘤組織及其他正常組織。因此，OXO主要在小 腸組織內(nèi)抑制5-FU磷酸化的作用，不會在腫瘤組織內(nèi)影響5-FU的活性。當(dāng)OXO∶FT (M)為1∶1時，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒副反應(yīng)。

總之替加氟氧嗪吉美(含有替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀)的特點是高效低毒。目 前臨床上主要使用其膠囊劑，口崩片、分散片等也有報道。盡管替加氟氧嗪吉美毒副作 用小，但是對于大多數(shù)病人仍出現(xiàn)多種不良反應(yīng)如骨髓抑制如白細胞、血小板下降；神經(jīng)毒 性反應(yīng)如頭痛、眩暈、共濟失調(diào)、精神狀態(tài)改變等；消化道不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉以 及肝腎功能改變等。這些都給患者帶來了一定的痛苦。替加氟為堿性藥物，水溶性差，在酸 性溶液中表現(xiàn)出不穩(wěn)定性。因此通過一定的制劑技術(shù)來提高主藥的穩(wěn)定性，降低其毒副作用 是有必要的。

微丸是一種直徑在0.5～1.5mm范圍內(nèi)球形或類球形制劑。將藥物制成微丸有很多的優(yōu)勢， 主要表現(xiàn)為：①外形美觀，流動性好；②釋藥穩(wěn)定：當(dāng)微丸粒徑一定時，具有較固定的表面 積，球體具有較好的抗壓效果，在胃腸道蠕動擠壓中不易破碎，釋藥面積較顆粒、片劑恒定， 從而具有較穩(wěn)定的釋藥速率；③生物利用度較高：微丸在胃腸道中較一般的制劑有更長的滯 留時間，從而有較高的吸收百分率，生物利用度亦高；④局部刺激性小，微丸在體內(nèi)的分布 面積大，有效的避免了局部濃度過大，降低了藥物的刺激性

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明人通過對替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀組合藥物的深入研究發(fā)現(xiàn)，由于替加氟 為堿性藥物，水溶性差，吉美斯他和氧嗪酸鉀為酸性藥物，其藥物組合在一定程度上降低了 替加氟的穩(wěn)定性。為克服現(xiàn)有制劑技術(shù)劑型存在的缺陷，發(fā)明人研制出一種將替加氟、吉美 斯他和氧嗪酸鉀分別制成微丸的膠囊劑，解決了藥物之間的消極作用，提高了藥物的穩(wěn)定性； 微丸作為一種制劑技術(shù)用于該處方還能增加了主藥的分散度、延長藥物在胃腸道的停留時間， 能夠顯著提高藥物的溶出度和生物利用度；微丸膠囊制劑中的藥物在胃腸道中恒速釋放，避 免了藥物血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，顯著降低了藥物的不良反應(yīng)，提高了用藥的安全性。