[發明專利]PDGFRα抗體

有效

• 申請號: 200910126431.1
• 申請日: 2006-06-19
• 公開（公告）號: CN101613409A
• 公開（公告）日: 2009-12-30
• 發明（設計）人: N·盧瓦佐斯;J·胡伯爾
• 申請（專利權）人: 伊姆克羅尼系統公司;華盛頓州大學;德雷克塞爾大學醫學院費城健康及教育公司
• 主分類號: C07K16/30
• 分類號: C07K16/30;C12N15/13;C12N15/63;C12N5/10;C12N1/21;C12N1/19;A61K39/395;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 梁 謀;黃可峻

本申請是2006年6月19日提交的中國國家申請號為200680028647.0，國際申請號為PCT/US2006/023856，發明名稱為“治療轉移性骨癌的受體拮抗劑”的發明申請的分案申請。?

本申請要求保護美國臨時申請第60/691,192號的權益。?

發明領域

本發明提供了通過給予IGF-IR拮抗劑和/或PDGFRα拮抗劑治療骨癌尤其是轉移性骨癌的方法。本發明還提供了與人PDGFRα結合并中和該受體的激活作用的抗體。本發明進一步提供了中和PDGFRα的激活作用的方法和單獨使用該抗體或與其他藥物聯合使用治療腫瘤疾病的方法。?

發明背景

前列腺癌是男性最普遍的癌癥，美國每年約有220,000例前列腺癌，死亡29000例。很大一部分被診斷患有前列腺癌的男性都患有癌轉移疾病。而且，盡管已接受了手術或放療，但是許多前列腺癌患者最終還是會發生癌癥轉移。骨是前列腺癌最常見的轉移位點，同時也是乳腺癌和肺癌的常見轉移位點。許多前列腺癌轉移是雄性激素依賴型，所以迅速產生了許多通過手術或藥物去雄的治療方法，但在幾乎所有的病例中，這種癌癥會最終變成非雄性激素依賴型，導致很高的發病率和死亡率。一旦發生了骨轉移，現有療法的作用是非常有限的。至今報道的最有效的并被認可的治療轉移性前列腺癌的療法(給予多西他賽)可以將生存中值延長約三個月。(Petrylak等，2004，N.Engl.J.Med.351：1513；Tannock等.，2004，N.Engl.J.Med.351：1502)。因此，我們目前急需治療轉移性骨癌的方法。?

胰島素樣生長因子受體(IGF-IR)是一種普遍存在的跨膜酪氨酸激酶受體，對正常胎兒期和出生后期的生長和發育是必需的。IGF-IR位于絕大多數類型細胞的表面，作為生長因子IGF-I和IGF-II(以下統稱為IGFs)的信號轉導分子。IGF-IR可以刺激細胞增殖、細胞分化、細胞大小的改變并阻止細胞凋亡。它被認為對細胞轉化是近乎必需的(見下列綜述Adams?et?al.，Cell.MoI.Life?Sd.57：1050-93(2000)；Baserga，Oncogene?19：5574-81(2000))。有報道表明，前列腺癌骨轉移瘤的組織樣品中IGF-IR的表達水平高。骨中IGFs的儲存量是人體最多的。?

IGF-IR是一種預先形成的異源四聚體，包含由二硫鍵共價連接的兩個α鏈和兩個β鏈。該受體的亞基作為一條180kd單多肽鏈的一部分被合成，這條多肽鏈再經過蛋白水解加工后生成α(130kd)和β(95kd)亞基。整個α鏈都位于細胞外并且包含與配體結合的位點。β鏈具有跨膜域、酪氨酸激酶域和一個C-末端延伸，該末端延伸對于細胞分化和轉化是必需的，但是對于分裂素信號轉導和阻止細胞凋亡并非必需。?

IGF-IR與胰島素受體(IR)具有高度相似性，尤其是β鏈的序列(70％同源性)。正是由于這一同源性，近期許多研究都表明這些受體可以形成含有一個IR二聚體和一個IGF-IR二聚體的雜合體(Pandini?et?al.，Clin.Cane.Res.5：1935-19(1999))。在正常細胞和轉化細胞中都會形成這種雜合體，并且該雜合體的含量取決于細胞中兩種同型二聚體受體(IR和IGF-IR)的濃度。雖然雜合受體是由IR和IGF-IR成對組成的，但是該雜合體特異性地與IGFs結合，親和力與IGF-IR的相似，與胰島素的結合較弱(Siddle?and?Soos，The?IGF?System.Humana?Press，pp.199-225.1999)。因此這些雜合體可以與IGFs結合并在正常細胞和轉化細胞中傳導信號。?

第二種IGF受體IGF-IIR或者稱作甘露糖-6-磷酸(M6P)受體，也可以以高親和力與IGF-II配體結合，但是卻沒有酪氨酸激酶活性(Oates?et?al.，Breast?Cancer?Res.Treat.47：269-81(1998))。這是由于它能?夠導致IGF-II的降解，被認為是IGF-II的匯點，可以拮抗該配體的促生長作用。腫瘤細胞中IGF-IIR的減少可以通過發揮其對IGF-II與IGF-IR結合的拮抗作用促進生長。(Byrd?et?al.，J.Biol.Chem.274：24408-16(1999)).?