[發明專利]西咪替丁的生產方法

有效

• 申請號: 200910119586.2
• 申請日: 2009-03-17
• 公開（公告）號: CN101838241A
• 公開（公告）日: 2010-09-22
• 發明（設計）人: 周玉君;楊毅躍
• 申請（專利權）人: 無錫市凱利藥業有限公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64;A61P43/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 魏忠暉

技術領域

本發明涉及藥物的制備方法，具體地說，本發明是一種西咪替丁的生產方法。

背景技術

西咪替丁，化學全稱是N’-甲基-N”-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]-N-氰基胍，是20世紀70年代上市的第一代H2-受體拮抗劑。1976年由葛蘭素史克公司開發上市，1977年6月16日獲FDA批準。它主要用于消化性潰瘍、上消化道出血和急性胰腺炎的治療。近幾年來，該藥還開辟了臨床新用途，具有抗雄性激素作用和提高人體免疫功能，用于皮膚瘙癢癥，非潰瘍性消化性不良、慢性胃源性及腸源性腹瀉、病毒引起帶狀皰疹、水痘等雜癥的聯合用藥。

發明內容

本發明的目的是提供一種西咪替丁的生產方法。

為了實現上述的發明目的，本發明采用以下技術方案：

一種西咪替丁的生產方法，經第一次縮合和第二次縮合，再胺化精制而制得，本發明的改進在于：在胺化精制步驟中，采用無水甲胺乙醇與二縮物進行胺化反應，無水甲胺乙醇與二縮物之間的重量比例是0.2～0.5∶1。

胺化反應的優選反應溫度是40～44℃。

在進行了上述的胺化反應后，可加入鹽酸，減壓蒸餾胺化產物，回收甲胺乙醇。

胺化反應具體采用以下步驟進行：

A、將二縮物的一半和無水甲胺乙醇的一半加入一個反應釜內，將另一半加入另一反應釜內，加熱兩釜至40～44℃，保溫50～70分鐘；

B、保溫結束后，將鹽酸加入反應釜內，將兩釜反應物減壓蒸餾至干，真空度0.06～0.1MPa，回收甲胺乙醇；

C、將兩釜蒸干物各加無醇乙醇和活性炭的混合物，加熱至78～82℃，脫色25～35分鐘；

D、將脫色物料壓濾至結晶釜，濾液冷卻至10～25℃；

E、離心機甩料，每車用無水乙醇漂洗甩干，得西咪替丁濕品；

F、將濕成品吸入雙錐式真空干燥器內，在溫度35～60℃，真空0.06～0.1MPa條件下，干燥2.5～3.5小時，冷卻50～70分鐘至35℃以下，即得西咪替丁成品。

在西咪替丁的制備過程中，胺化反應是極其重要的反應過程，實際是氨基替代硫基的反應過程，胺化蒸餾過程本身是一個反應過程，在將原來的一甲胺水溶液變為無水甲胺乙醇后，因二縮物易溶于乙醇，在水中難溶，將胺化反應溫度從原來的52～58℃變更為40～44℃，反應條件更加緩和，減少了反應過程中其它雜質的產生(副反應的發生)。

胺化反應是在強堿性條件下的反應過程，通過在胺化反應結束，準備蒸餾甲胺乙醇前加入鹽酸，降低了在蒸餾前的強堿性濃度變為弱堿條件下蒸餾甲胺乙醇，隨著乙醇氣體的蒸餾產出，前二步的相關雜質也隨之帶出。

在純化水中產出的粗品西咪替丁得到的晶型為B型(紅外檢測)，而一般外銷質量要求為A型，即在第三步的工藝生產中不能有水分進入，溶劑為無水乙醇，在原工藝精制工序中，用無水乙醇精制二次的目的一：為因第三步產出的B型西咪替丁內在質量達不到要求而連續精制二次，達到去除雜質的目的；目的二：晶型B型轉至A型。

無水甲胺乙醇的制備：因市場上無直接該原料的采購，將含量40％的一甲胺溶液滴加至固體氫氧化鈉中，釋放出的甲胺氣體，用堿石灰干燥后，進入無水乙醇溶劑中吸收，檢測無水甲胺乙醇的甲胺含量為30～40％之間，按照最終含量的數據折算投料。

本發明具有以下的優點：

按照原工藝，西咪替丁的生產分四步進行，第一步，一縮工序工藝未作改變，第二步，二縮工序工藝未作改變，第三步，胺化工序生產過程中，在原料及反應條件均在嚴格控制下，反應中產生的相關雜質均比較高，在前二步產生的相關雜質，在第三步得不到清除，盡管符合產品質量要求，但是基本接近于臨界點(一般控制在≤0.2％)，而且靠最后的成品進行重新精制，成本較高，而且生產周期時間較長。

本發明的新工藝解決了產品中較多的雜質存在，將原來還存在的相關雜質大大降低至標準之下，而且通過將其中一種原料(以無水甲胺乙醇代替一甲胺)的更換，直接可以生產出符合最終成品質量的產品，西咪替丁成品的收率為83.3-90.0％。本發明縮短了生產周期，降低了生產成本，同時對中間的生產設備可以簡化和節省。

具體實施方式

實施例1

步驟1：一縮

1.1按配比將多聚甲醛、4-甲基咪唑、鹽酸加入反應釜中，升溫至105～111℃，保溫19.5～20.5小時。

1.2冷卻至75～85℃后，加入半胱胺鹽酸鹽，升溫至105～111℃，繼續保溫9.5～10.5小時，進行縮合反應。