[發(fā)明專利]戊乙奎醚光學異構體的有機酸鹽

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910119525.6
• 申請日: 2009-03-12
• 公開（公告）號: CN101830896A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發(fā)明（設計）人: 仲伯華;何新華;李美英;劉河
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所;云南綠野生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02;A61K31/439;A61P39/02;A61P11/00;A61P31/16;A61P43/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

技術領域

本發(fā)明涉及戊乙奎醚光學異構體的有機酸鹽，具體涉及(3R，2′R)-戊乙奎醚的有機酸鹽或其結晶型、溶劑合物、或前體藥物。本發(fā)明還涉及(3R，2′R)-戊乙奎醚的有機酸鹽或其結晶型、溶劑合物、或前體藥物的制備方法，它們的制藥用途，使用它們治療疾病或病情的方法以及包含它們的藥物組合物。

背景技術

鹽酸戊乙奎醚[英文名：Penehyclidine?Hydrochloride；化學名：3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽]，其結構如下式所示：

鹽酸戊乙奎醚

戊乙奎醚屬于乙基環(huán)烴胺基醚類化合物，它是一種新型結構的M受體拮抗劑類的抗膽堿藥物(林永煅等.軍事醫(yī)學科學院院刊，1987，11，356.)，臨床已經成功用于救治有機磷農藥中毒等方面，其抗毒效價高，作用持久、不良作用較少(曾繁忠等.中華內科雜志.1993，32，838；喬建忠等.中國藥學雜志.2003，38，942.)。在抗膽堿作用的評價研究中，與工具藥QNB(3-Quinuclidine?benziate)相比具有同等劑量水平的抗神經毒劑作用，其抗檳榔堿所引起的震顫和流誕作用分別比QNB強10倍和2倍(沈淑英等.中國藥理學報.1985，6，158.)。現(xiàn)藥用其外消旋體。

M膽堿受體是十分重要的藥物治療靶標。M受體拮抗劑類的抗膽堿藥具有支氣管擴張作用、分泌抑制作用和降低迷走神經張力的作用，可有效治療和/或預防慢性阻塞性肺病；通過抑制呼吸道腺體分泌，有效減輕感冒的流涕及鼻充血癥狀；M受體拮抗劑還能夠減少呼吸道分泌，保持呼吸道通暢，常用于吸入麻醉前的術前用藥。因此從M受體拮抗劑中開發(fā)治療藥物已成為世界各大醫(yī)藥公司新藥研究的熱點。但是，非選擇性M受體拮抗劑，會產生口干、心動過速、便秘、尿潴留、散瞳及中樞神經系統(tǒng)癥狀等副作用；甚至同一組織中M受體的不同亞型具有不同的藥理學性質。在呼吸道，M₂受體的功能與M₁和M₃受體的功能截然相反。因此，對不同亞型的M受體的選擇性是決定抗膽堿藥物應用前景的關鍵。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，戊乙奎醚及其鹽例如鹽酸鹽可以作為有效的選擇性M受體拮抗劑，特別是可以用作選擇性M₃受體拮抗劑。本發(fā)明人還已發(fā)現(xiàn)，戊乙奎醚及其鹽例如鹽酸鹽可以用作治療和/或預防慢性阻塞性肺病的藥物、治療和/或預防感冒的藥物、和/或麻醉前給藥的藥物。可以預見，戊乙奎醚的其它酸加成鹽例如無機酸鹽如磷酸鹽以及有機酸鹽也將會具有上述作為選擇性M受體拮抗劑的用途以及用于肺病、感冒、麻醉治療等臨床中的用途。

鹽酸戊乙奎醚的分子結構中含有兩個手性中心，所以具有四個光學異構體。初步研究表明，鹽酸戊乙奎醚抗膽堿作用的活性異構體為(3R，2′R)-構型。就對大鼠大腦M受體親和力而言，最強的(3R，2′R)-異構體的作用比最弱的(3S，2’S)-異構體高1000多倍(Niu，W.Z.et?al.Arch.Iht.Pharmacodyn?Ther.1990，304，64.)。因此，(3R，2′R)-異構體為戊乙奎醚的抗膽堿活性異構體。

現(xiàn)已公開的(3R，2′R)-戊乙奎醚的鹽為鹽酸鹽，但是本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)(3R，2′R)-戊乙奎醚的鹽酸鹽溶液對熱不穩(wěn)定，在制備(3R，2′R)-戊乙奎醚的鹽酸鹽的過程中以及在對(3R，2′R)-戊乙奎醚鹽酸鹽溶液高壓滅菌消毒的過程中，易發(fā)生消旋化。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)(3R，2′R)-戊乙奎醚的硫酸鹽、氫溴酸鹽等的水溶液也存在對熱不穩(wěn)定的不足。本發(fā)明的研究者經過深入細致的研究發(fā)現(xiàn)，(3R，2′R)-戊乙奎醚的有機酸鹽對熱穩(wěn)定，有利于藥物制備的過程處理，并且對于將戊乙奎醚用于藥物組合物有利。因此，本發(fā)明人基于以上發(fā)現(xiàn)而得以完成本發(fā)明。

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種穩(wěn)定的戊乙奎醚活性光學異構體。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)(3R，2′R)-戊乙奎醚的鹽酸鹽以及硫酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸鹽存在熱不穩(wěn)定的問題，并且本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，(3R，2′R)-戊乙奎醚的有機酸鹽對熱穩(wěn)定。本發(fā)明人基于該發(fā)現(xiàn)而得以完成本發(fā)明。

本發(fā)明一方面提供以下式I化合物或其結晶型、溶劑合物、或前體藥物：

其中，

n選自1、2/3、1/2、或1/3；和

HX表示藥學可接受的有機酸。

本發(fā)明的式I化合物為3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷的有機酸鹽，在本文可簡稱為(3R，2′R)-戊乙奎醚有機酸鹽。